Sommaire des motifs de décision portant sur Doptelet

Pharmacologie clinique

L’avatrombopag, l’ingrédient médicinal de Doptelet, est un agoniste de petite taille du récepteur de la thrombopoïétine, administré par voie orale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des cellules progénitrices de la moelle osseuse, ce qui entraîne une augmentation de la production de plaquettes.

Les études pharmacologiques cliniques ont évalué la pharmacocinétique des doses orales uniques et répétées d’avatrombopag chez des adultes en santé, la relation pharmacocinétique et pharmacodynamique entre les concentrations plasmatiques d’avatrombopag et les taux de plaquettes, l’effet des facteurs intrinsèques et extrinsèques sur la pharmacocinétique d’avatrombopag, le potentiel d’interactions entre les médicaments et le potentiel de prolongation de l’intervalle QT et de l’intervalle QT corrigé (QTc) sur le rythme cardiaque. Des modèles pharmacocinétiques et des modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la population ont été élaborés pour chacune des populations de patients visés : les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique et les patients adultes atteints d’une thrombocytopénie immunitaire chronique.

L’administration par voie orale d’avatrombopag a entraîné des augmentations des taux de plaquettes dépendantes de la dose et de l’exposition. L’apparition de l’augmentation du taux de plaquettes a eu lieu dans les trois à cinq jours suivant le début du traitement et on a observé la réponse plaquettaire de pointe de 10 à 13 jours après le début du traitement. Le nombre de plaquettes a diminué graduellement après la fin du traitement, pour revenir à des valeurs proches du niveau de référence.

Une étude approfondie sur l’intervalle QT et QTc à double insu, contrôlée par placebo et à traitement actif chez 47 participants en santé a évalué l’effet d’une dose unique de 100 mg d’avatrombopag sur les paramètres de l’électrocardiogramme. Au cours de l’étude, on n’a pas atteint l’exposition thérapeutique maximale correspondant au schéma thérapeutique de 60 mg d’avatrombopag administré une fois par jour pendant cinq jours et on n’a pas atteint l’exposition suprathérapeutique. Les expositions mesurées étaient semblables à celles produites par le schéma thérapeutique de 40 mg d’avatrombopag administré une fois par jour pendant cinq jours. À ce niveau d’exposition, l’avatrombopag n’a pas prolongé l’intervalle QTc de manière cliniquement pertinente. On a inclus les renseignements sur les expositions limitées au médicament évaluées au cours de l’étude approfondie sur l’intervalle QT et QTc dans la monographie de produit de Doptelet. Une analyse des données regroupées à partir des études cliniques chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique suggère qu’une prolongation moyenne de l’intervalle QTc de plus de 20 ms n’est pas prévue avec le schéma posologique thérapeutique le plus élevé recommandé pour Doptelet.

L’avatrombopag a présenté une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après l’administration de doses uniques allant de 10 mg (0,5 fois la dose la plus faible approuvée) à 80 mg (1,3 fois la dose recommandée la plus élevée). Les propriétés pharmacocinétiques de l’avatrombopag étaient semblables chez les participants en santé et les patients atteints d’une maladie hépatique chronique.

Après l’administration d’une seule dose de 40 mg d’avatrombopag à des participants en santé dans des conditions de nutrition, la variabilité intrasubject et intersujet de l’exposition à l’avatrombopag a été réduite par rapport à l’administration dans des conditions de jeûne. Selon ces résultats, la monographie de produit de Doptelet recommande que l’avatrombopag soit administré avec de la nourriture.

L’avatrombopag est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4 et CYP2C9. Les effets modérés ou puissants des modulateurs du CYP3A4 et du CYP2C9 coadministrés sur la pharmacocinétique d’avatrombopag et les recommandations pertinentes pour ajuster la dose de départ de Doptelet sont inclus dans la monographie de produit de Doptelet.

Dans l’ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation de Doptelet pour l’indication spécifiée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Doptelet approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données cliniques présentées ont fourni des données probantes sur l’efficacité de Doptelet pour les deux populations ciblées : les patients adultes atteints de thrombocytopénie grave et d’une maladie hépatique chronique, et les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique.

Patients atteints de thrombocytopénie grave et d’une maladie hépatique chronique

On a évalué l’efficacité de Doptelet pour le traitement de la thrombocytopénie grave chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique ayant une intervention invasive planifée au cours de deux études pivots randomisées, à double insu et contrôlées par placebo de conception identique (l’étude ADAPT‑1 et l’étude ADAPT‑2). Les patients des deux études ont été répartis dans l’une des deux cohortes en fonction de leur taux de plaquettes au niveau de référence : une cohorte ayant un faible taux de plaquettes au niveau de référence (moins de 40 × 10⁹/l) ou une cohorte ayant un taux de plaquettes élevé au niveau de référence (de 40 × 10⁹/l à moins de 50 × 10⁹/l). Au sein de chaque cohorte, les patients ont été stratifiés en fonction du risque de aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Doptelet, soit un placebo correspondant une fois par jour avec un repas pendant cinq jours. Les patients de la cohorte ayant un faible taux dsaignement associé à leur intervention planifiée (faible, modéré ou élevé) et en fonction de la présence d’un carcinome hépatocellulaire (oui ou non). Les patients ont été répartis e plaquettes au niveau de référence ont reçu 60 mg de Doptelet, tandis que ceux de la cohorte ayant un taux élevé de plaquettes au niveau de référence ont reçu 40 mg de Doptelet. Les interventions chirurgicales étaient prévues de cinq à huit jours après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude.

Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence de la population étudiée étaient semblables entre les cohortes regroupées ayant des taux faibles et élevés de plaquettes au niveau de référence. L’âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : de 19 à 86 ans), 66 % étaient des hommes, 61 % étaient des Blancs, 34 % étaient des Asiatiques et 3 % étaient des Noirs. Le modèle pour la maladie hépatique en phase terminale (MELD) était inférieur à 10 chez 37,5 % des patients, il était de 10 à 14 chez 46,3 % des patients, et supérieur à 14 et inférieur à 24 chez 16,2 % des patients. Selon les résultats de la classification Child‑Turcotte‑Pugh, 56,4 % des patients avaient un score de Child‑Turcotte‑Pugh de classe A, 38,1 % avaient un score de classe B et 5,6 % avaient un score de classe C. Les classes de MELD et Child‑Turcotte‑Pugh permettent d’évaluer la gravité de la maladie hépatique et le pronostic global en fonction de différents paramètres.

Dans l’ensemble, la majorité des patients (60,8 % [248 patients sur 408]) de tous les groupes de traitement ont eu une intervention associée à un faible risque de saignement (comme une endoscopie gastro‑intestinale et une coloscopie), 17,2 % des patients (70 patients sur 408) ont subi des interventions associées à un risque modéré de saignement (comme une biopsie du foie et une chimioembolisation du carcinome hépatocellulaire) et 22,1 % des patients (90 patients sur 408) ont eu des interventions associées à un risque élevé de saignement (comme des procédures dentaires, une ablation par radiofréquence et une cathétérisation vasculaire). Les proportions de patients ayant eu des interventions dans chacune des catégories de risque d’hémorragie étaient semblables entre les groupes traités au moyen de Doptelet et ceux traités à l’aide d’un placebo.

Dans l’étude ADAPT‑1, 149 patients ont été traités au moyen de Doptelet et 82 patients ont reçu un placebo. Dans l’étude ADAPT‑2, 128 patients ont reçu Doptelet et 76 patients ont reçu un placebo.

Le principal paramètre d’efficacité des deux études était la proportion de patients qui n’avaient pas besoin d’une transfusion de plaquettes ou de tout autre traitement de sauvetage pour un saignement après la répartition aléatoire et jusqu’à sept jours après une intervention planifiée. Les paramètres secondaires de l’efficacité comprenaient la proportion de patients ayant obtenu des taux de plaquettes supérieurs ou égaux à 50 × 10⁹/l le jour de l’intervention (avant de recevoir une transfusion de plaquettes ou d’avoir l’intervention planifiée) et le changement du taux de plaquettes du niveau de référence jusqu’au jour de l’intervention (avant de recevoir une transfusion de plaquettes ou d’avoir l’intervention planifiée).

Dans les deux études, les groupes traités au moyen de Doptelet présentaient des proportions statistiquement beaucoup plus élevées de répondants, c’est‑à‑dire la proportion de patients qui n’avaient pas besoin d’une transfusion de plaquettes ou de tout autre traitement de sauvetage pour un saignement après la répartition aléatoire et jusqu’à sept jours après une intervention prévue que les groupes correspondants traités à l’aide d’un placebo.

Dans la cohorte ayant un faible taux de plaquettes au niveau de référence de l’étude ADAPT‑1, 66 % des patients traités au moyen de Doptelet et 23 % des patients traités à l’aide d’un placebo n’avaient pas besoin d’une transfusion de plaquettes ou d’un traitement de sauvetage pour les saignements (p < 0,0001). De même, 69 % des patients traités au moyen de Doptelet et 35 % des patients traités à l’aide d’un placebo dans la cohorte ayant un faible taux de plaquettes au niveau de référence de l’étude ADAPT‑2 n’avaient pas besoin d’une transfusion de plaquettes ou d’un traitement de sauvetage pour les saignements (p = 0,0006).

Dans la cohorte ayant un taux élevé de plaquettes de l’étude ADAPT‑1, la proportion de répondants était de 88 % dans le groupe traité au moyen de Doptelet comparativement à 38 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (p < 0,0001). Dans l’étude ADAPT‑2, la proportion de répondants de la cohorte ayant un taux élevé de plaquettes était aussi beaucoup plus élevée dans le groupe traité au moyen de Doptelet que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo (88 % par rapport à 33 %, p < 0,0001).

Les données sur les paramètres d’efficacité secondaires appuient les résultats des principaux paramètres d’efficacité dans les deux études. Dans les groupes traités au moyen de Doptelet, il y avait des proportions plus élevées de patients ayant atteint le taux de plaquettes ciblé supérieur ou égal à 50 × 10⁹/l le jour de l’intervention comparativement aux groupes traités à l’aide d’un placebo. Le changement moyen dans les taux de plaquettes du niveau de référence jusqu’au jour de l’intervention était plus élevé chez les patients traités au moyen de Doptelet que chez les patients traités à l’aide d’un placebo.

Dans les deux études, le taux moyen de plaquettes chez les patients traités au moyen de Doptelet a commencé à augmenter le quatrième jour du traitement de cinq jours, a culminé du 10^e au 13^e jour (de cinq à huit jours après la dernière dose de Doptelet), puis il a commencé à diminuer sept jours après l’intervention, pour revenir aux valeurs du niveau de référence au 35^e jour.

L’effet thérapeutique positif de Doptelet était constant dans tous les principaux sous‑groupes évalués, c’est‑à‑dire ceux définis par l’âge, le sexe, la race, la région géographique, le risque de saignement, le modèle du score de la MELD, les classes de Child‑Turcotte‑Pugh et l’étiologie de la maladie hépatique.

Patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

Une étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo a fourni les données probantes pivots de l’efficacité de Doptelet pour le traitement des patients adultes atteints d’une thrombocytopénie immunitaire chronique et ayant répondu de manière insuffisante au traitement précédent. L’étude incluait des patients qui avaient déjà reçu un ou plusieurs traitements pour la thrombocytopénie immunitaire (y compris, notamment, des corticostéroïdes, des immunoglobulines, de l’azathioprine, du danazol, de la cyclophosphamide et du rituximab) et qui avaient un taux moyen de plaquettes au dépistage et au niveau de référence inférieur à 30 × 10⁹/l. Quarante‑neuf patients ont été répartis centralement en fonction de l’état de splénectomie, du taux de plaquettes au niveau de référence (inférieur ou égal à 15 × 10⁹/l ou de supérieur à 15 × 10⁹/l à moins de 30 × 10⁹/l) et de l’utilisation de médicaments concomitants pour la thrombocytopénie immunitaire. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Doptelet (32 patients), soit un placebo (17 patients) pendant six mois. Doptelet a été administré à une dose de départ de 20 mg une fois par jour et les doses ont ensuite été ajustées en fonction du taux de plaquettes (ajustées à un minimum de 5 mg une fois par jour ou à un maximum de 40 mg une fois par jour).

Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence étaient semblables entre les groupes de traitement. L’âge médian des patients était de 44 ans (intervalle : de 18 à 69 ans). Soixante‑trois pour cent des patients étaient des femmes, 94 % étaient Blancs, 4 % étaient Asiatiques et 2 % étaient Noirs. La durée médiane du traitement était de 26 semaines dans le groupe traité au moyen de Doptelet et de six semaines dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était le nombre cumulatif de semaines de réponse plaquettaire, défini comme étant le nombre cumulé de semaines au cours duquel le taux de plaquettes était supérieur ou égal à 50 × 10⁹/l pendant six mois de traitement en l’absence de traitement de sauvetage.

Les patients traités au moyen de Doptelet avaient un nombre cumulatif bien supérieur de semaines avec des taux de plaquettes supérieurs ou égaux à 50 × 10⁹/l en l’absence de traitement de sauvetage que ceux traités à l’aide d’un placebo (durée médiane de 12,4 semaines [intervalles de 0 à 25] par rapport à 0 semaine [intervalle de 0 à 2], p < 0,0001). De même, la proportion de patients dont le taux de plaquettes était supérieur ou égal à 50 × 10⁹/l le huitième jour, un paramètre secondaire d’efficacité, était plus élevée (p < 0,0001) dans le groupe traité au moyen de Doptelet (66 % [21 patients sur 32]) comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo (0 % [0 patient sur 17]).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Doptelet a été initialement déposée par le promoteur pour les indications proposées suivantes :

Doptelet (avatrombopag) est indiqué pour :

• le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique et ayant une intervention planifiée.

• le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints d’une thrombocytopénie immunitaire chronique et ayant répondu de manière insuffisante au traitement précédent.

Santé Canada a révisé les indications afin d’inclure le niveau de gravité de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique ayant une intervention invasive planifiée, tenant ainsi compte des populations étudiées dans les essais pivots ADAPT‑1 et ADAPT‑2. Par conséquent, Santé Canada a approuvé les indications suivantes :

Doptelet (avatrombopag) est indiqué pour :

• le traitement de la thrombocytopénie grave chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique et ayant une intervention invasive planifiée.

• le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints d’une thrombocytopénie immunitaire chronique et ayant répondu de manière insuffisante au traitement précédent.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Doptelet approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Doptelet a été caractérisé chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie grave et de maladies hépatiques chroniques ainsi que chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique.

Patients atteints de thrombocytopénie grave et d’une maladie hépatique chronique

On a évalué l’innocuité de Doptelet chez les patients atteints de thrombocytopénie grave et de maladie hépatique chronique au cours des études pivots ADAPT‑1 et ADAPT‑2 (décrites dans la section Efficacité clinique). La population regroupée dans les deux études comprenait 430 patients répartis aléatoirement qui avaient reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui avaient eu au moins une évaluation de l’innocuité après l’administration de la dose. Le groupe combiné traité au moyen de Doptelet (patients traités au moyen de la dose de 40 mg ou de 60 mg) comptait 274 patients et le groupe combiné traité à l’aide d’un placebo en comptait 156 dans les deux cohortes de mesure du taux de plaquettes au niveau de référence.

Le profil d’innocuité de Doptelet était habituellement comparable à celui observé dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. La fréquence, la gravité et les types d’événements indésirables signalés étaient compatibles avec ceux prévus chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique. Il n’y a aucun signal inattendu lié à l’innocuité. Dans l’ensemble des données recueillies au cours des deux études, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus courants (survenus chez au moins 3 % des patients) survenus dans le groupe combiné traité au moyen de Doptelet par rapport au groupe combiné traité à l’aide d’un placebo étaient la pyrexie (10 % par rapport à 9 %), la douleur abdominale (7 % par rapport à 6 %), les nausées (7 % par rapport à 7 %), les maux de tête (6 % par rapport à 6 %), la fatigue (4 % par rapport à 3 %) et l’œdème périphérique (3 % par rapport à 2 %).

Dans la cohorte ayant un faible taux de plaquettes au niveau de référence, l’incidence des événements indésirables graves apparus en cours de traitements était de 7 % dans le groupe traité au moyen de la dose de 60 mg de Doptelet comparativement à 13 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Dans la cohorte ayant un taux élevé de plaquettes au niveau de référence, 8 % des patients du groupe traité au moyen de la dose de 40 mg de Doptelet ont connu des événements indésirables graves apparus en cours de traitements comparativement à 3 % des patients du groupe traité à l’aide d’un placebo.

L’événement indésirable grave le plus courant dans le groupe traité au moyen de Doptelet était l’hyponatrémie. Deux des 274 patients traités au moyen de Doptelet (0,7 %) ont développé de l’hyponatrémie. Des événements thromboemboliques se sont produits chez l’un des 274 patients traités au moyen de Doptelet (0,4 %).

On a observé des événements indésirables apparus en cours de traitements ayant entraîné l’arrêt de Doptelet chez deux patients du groupe traité au moyen de la dose de 60 mg de Doptelet. Ces événements comprenaient l’anémie et la myalgie signalées par le premier patient (0,4 %) et la pyrexie signalée par le deuxième patient (0,4 %). On considère que l’anémie et la myalgie signalées étaient des événements indésirables graves liés au traitement.

Patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

On a évalué l’innocuité de Doptelet chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique au moyen de données regroupées provenant de deux études de phase III (une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo et une étude randomisée, à double insu et contrôlée activement) et de deux études de phase II (une étude randomisée à augmentation de la dose, à double insu et contrôlée par placebo et une étude de prolongation ouverte). Les données regroupées comprenaient 161 patients qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui ont fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité. Sur les 161 patients, 128 ont reçu une dose allant de 2,5 à 40 mg de Doptelet une fois par jour pour une durée médiane d’exposition de 29 semaines, 22 ont reçu un placebo et 11 ont reçu de l’eltrombopag.

Dans le groupe traité au moyen de Doptelet de l’ensemble des données d’innocuité regroupées provenant des quatre études, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus courants (apparus chez au moins 10 % des patients et à une incidence plus élevée que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo) étaient les maux de tête (31 % par rapport à 14 %), la fatigue (28 % par rapport à 9 %), les contusions (26 % par rapport à 18 %), l’épistaxis (19 % par rapport à 18 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (15 % par rapport à 5 %), l’arthralgie (13 % par rapport à 0 %), le saignement gingival (13 % par rapport à 0 %), les pétéchies (11 % par rapport à 9 %) et la nasopharyngite (10 % par rapport à 0 %).

Un pourcentage plus élevé de patients du groupe traité au moyen de Doptelet (13,3 % [17 patients sur 128]) ont eu des événements indésirables apparus en cours de traitements entraînant l’abandon du médicament à l’étude par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (0 %). Les systèmes de classes d’organes (SCO, selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) présentant les plus fréquents événements indésirables apparus en cours de traitements ayant entraîné l’arrêt du traitement au moyen de Doptelet étaient les troubles du système nerveux et les investigations (3,9 % [5 patients sur 128] des patients chacun), suivis des troubles des systèmes sanguin et lymphatique et des troubles gastro‑intestinaux (1,6 % [2 patients sur 128] des patients chacun).

Parmi les événements indésirables graves apparus en cours de traitements signalés chez plus d’un patient traité au moyen de Doptelet, il y a la thrombocytopénie (6,3 % [huit patients sur 128]), les vomissements (3,1 % [quatre patients sur 128]), la diminution du taux de plaquettes (2,3 % [trois patients sur 128]), suivie par l’accident vasculaire cérébral, la gastrite hémorragique, le mal de tête, le purpura thrombocytopénique immunitaire et la nausée (1,6 % [deux patients sur 128] chacun).

Parmi les événements indésirables apparus en cours de traitements qui présentent un intérêt particulier, il y a les hémorragies, la récurrence de la thrombocytopénie, les événements thromboemboliques, les événements néoplasiques et les anomalies cliniquement importantes du test hépatique. Dans les quatre études effectuées auprès de patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique, 14 % des patients traités au moyen de Doptelet ont signalé des hémorragies, comparativement à 4,5 % des patients des groupes traités à l’aide d’un placebo. La réapparition de la thrombocytopénie s’est produite chez 9 % des patients, les événements thromboemboliques chez 7 % des patients et les événements néoplasiques chez 5 % des patients traités au moyen de Doptelet; aucun de ces événements n’a été signalé dans les groupes traités à l’aide d’un placebo. On n’a observé aucune pathologie de la moelle osseuse ou d’atrophie gastrique apparues en cours de traitement chez les patients traités au moyen de Doptelet. De plus, il n’y a pas de signaux cliniquement importants d’hépatotoxicité induite par Doptelet.

La monographie de produit approuvée de Doptelet présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Doptelet approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’avatrombopag, l’ingrédient médicinal de Doptelet, est un agoniste de petite taille du récepteur de la thrombopoïétine, administré par voie orale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des cellules progénitrices de la moelle osseuse, ce qui entraîne une augmentation de la production de plaquettes. L’avatrombopag se lie à un site du récepteur de la thrombopoïétine différent du site de liaison de la thrombopoïétine. Par conséquent, l’avatrombopag ne rivalise pas avec la thrombopoïétine, le récepteur physiologique de la production de plaquettes, pour se lier au récepteur de la thrombopoïétine et il amplifie l’effet de la thrombopoïétine sur la production de plaquettes.

Les données non cliniques présentées comprenaient un ensemble complet d’études pharmacodynamiques, d’études pharmacologiques sur l’innocuité, d’études pharmacocinétiques et d’études toxicologiques sur l’avatrombopag. On a utilisé divers essais in vitro conjointement avec des études in vivo effectuées sur une vaste gamme d’espèces (souris, rats, chiens, cobayes, lapins et singes cynomolgus).

On a démontré que l’avatrombopag se lie au récepteur de la thrombopoïétine et l’active exclusivement chez les humains et les chimpanzés. Cette spécificité à l’espèce représente un facteur limitatif important dans le programme non clinique, puisque les études pharmacologiques et toxicologiques sur l’innocuité ne pouvaient examiner que les effets non ciblés de l’avatrombopag.

Les conceptions et les paramètres d’étude évalués dans les études pharmacologiques sur l’innocuité, pharmacocinétiques et toxicologiques de l’avatrombopag étaient conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. La majorité des études non cliniques ont été effectuées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire.

Le programme pharmacologique sur l’innocuité, qui a évalué les effets de l’avatrombopag sur le système cardiovasculaire, le système respiratoire et le système nerveux central, n’a pas repéré d’événements indésirables cliniquement pertinents.

Les études toxicologiques comprenaient les études sur la toxicité pour une dose unique et pour les doses répétées, la génotoxicité, la carcinogénicité, la toxicité reproductive et développementale, la tolérance locale, l’antigénicité, la phototoxicité et les impuretés. On a cerné des questions d’innocuité d’intérêt clinique dans le programme de toxicologie. On ne pouvait notamment pas exclure le potentiel mutagène de plusieurs impuretés présentes dans l’avatrombopag en se fondant sur les données fournies, ce qui a donné lieu à une recommandation pour la délivrance d’un avis de non‑conformité (ANC). Par la suite, toutes les questions préoccupantes ont été résolues de façon satisfaisante dans la réponse du promoteur à l’ANC.

De plus, les études toxicologiques ont révélé des effets nuisibles de l’avatrombopag sur le développement embryofœtal et postnatal chez les rats et les lapins à des doses qui produisaient des expositions systémiques correspondant à huit fois et à 55 fois l’exposition à la dose humaine maximale recommandée. Par conséquent, la monographie de produit de Doptelet a été révisée afin d’inclure plus de renseignements sur ces risques potentiels et pour préciser que l’utilisation de Doptelet n’est pas recommandée chez les femmes enceintes. D’autres résultats indésirables observés dans les études de toxicité et de cancérogénicité ont été jugés peu pertinents pour les humains.

La monographie de produit de Doptelet présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Doptelet, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Doptelet approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Au cours de l’examen de la trousse de données sur la qualité (chimie et fabrication) initialement présentée pour Doptelet, Santé Canada a relevé des lacunes dans l’évaluation des risques du potentiel de formation et d’introduction d’impuretés de nitrosamines dans le produit médicamenteux effectuée par le promoteur. De plus, Santé Canada a déterminé que l’évaluation des risques d’impuretés mutagènes était incomplète. Par conséquent, un avis de non‑conformité (ANC) a été émis le 2 mai 2022. L’examen de la réponse du promoteur à l’ANC a permis de conclure que toutes les questions préoccupantes ont été traitées de façon satisfaisante.

Dans l’ensemble, l’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Doptelet montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 60 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c’est-à-dire qu’elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. L’excipient de lactose monohydraté est dérivé du lait obtenu d’animaux sains dans les mêmes conditions que le lait recueilli pour la consommation humaine. Des renseignements satisfaisants ont été fournis pour établir que cet excipient ne présente aucun risque de contamination par des agents d’encéphalopathie spongiforme transmissible. Aucun des autres excipients présents dans le produit médicamenteux n’est d’origine animale ou humaine.