Sommaire des motifs de décision portant sur Ranopto

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ranopto?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Ranopto a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Ranopto a été développé comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, Lucntis. Pour les médicaments biosimilaires, le poids des preuves est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

L'activité biologique de Ranopto est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmaceutique de Lucentis.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Ranopto a été développé pour correspondre aux caractéristiques de concentration et de produit du produit Lucentis homologué aux États-Unis (US-Lucentis) et du produit Lucentis homologué à l’Union européenne (UE-Licentis). Lucentis provenant du marché des États-Unis est un substitut approprié pour le médicament biologique de référence canadien, car il satisfait aux exigences énoncées dans la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

De multiples lots de Ranopto et de US‑Lucentis ont été inclus dans l’évaluation de la biosimilarité, ainsi que de multiples lots de EU-Lucentis comme données de soutien. Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité montrent que Ranopto est identique à US‑Lucentis en ce qui a trait à la structure primaire et très similaire en ce qui concerne la structure de l’ordre supérieur, la pureté et l’activité biologique. Des différences dans les niveaux de norleucine et d’espèces de faible poids moléculaire ont été observées entre Ranopto, US-Lucentis et EU-Lucentis, mais n’ont pas entraîné de différences dans la liaison au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)-A ou dans l’activité biologique.

Des études comparatives de dégradation forcée (température, mécanique, pH, lumière et oxydation), d’accélération (25 °C) et de stabilité à contrainte (40 °C) ont produit des profils de dégradation similaires pour Ranopto, US-Lucentis et EU-Lucentis.

Collectivement, les résultats indiquent que Ranopto est très semblable à Lucentis et soutient les exigences de qualité pour que Ranopto soit considéré comme un médicament biosimilaire à Lucentis.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, ranibizumab (l’ingrédient médicinal de Ranopto), est un fragment à liaison antigénique (Fab) humanisé qui se lie sélectivement à VEGF-A. La liaison empêche l’interaction du VEGF-A avec le récepteur VEGF (VEGFR)-1 et le VEGFR-2, qui sont présents à la surface des cellules endothéliales. L’inhibition de cette interaction réduit la néovascularisation et la perméabilité vasculaire, ainsi que l’œdème maculaire et la perte de vision subséquente. Comme Lucentis, le produit de référence, Ranopto est destiné à traiter la dégénérescence maculaire et d’autres déficiences visuelles dues à la néovascularisation.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées afin de fournir l’assurance que le ranibizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées. La structure, l’activité fonctionnelle et d’autres caractéristiques ont été délimitées au cours de l’évaluation de la biosimilarité décrite ci-dessus.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse, le ranibizumab, est produite dans des cellules d’Escherichia coli qui ont été génétiquement conçues pour exprimer cet anticorps par la technologie de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. Le processus de fabrication commence par l’initiation d’une culture cellulaire à partir d’une seule fiole de banque de cellules de travail qui est transférée vers des bioréacteurs de plus en plus grands au fur et à mesure de son expansion. L’expression de protéine est induite lorsque la culture cellulaire atteint la densité requise. Les cellules sont ensuite récoltées et homogénéisées pour libérer l’ingrédient actif dans le lysat cellulaire. Après clarification et filtration, le lysat cellulaire est purifié par la chromatographie à répétition. L’ultrafiltration et la diafiltration sont effectuées pour concentrer le matériel en cours de traitement et échanger le tampon, suivies de l’addition de polysorbate 20. La substance médicamenteuse en vrac est filtrée, remplie dans des bouteilles et est stockée à ≤ -65 °C.

La fabrication du produit médicamenteux, Ranopto, commence par le dégel de la substance médicamenteuse en vrac à 2 °C à 8 °C. La solution excipient est préparée, suivie d’une préparation à la formulation cible. Les étapes de réduction de la charge biologique et de filtration stérile sont effectuées avant le remplissage aseptique dans les fioles, la pose du bouchon et le bouchage. Les fioles sont inspectées visuellement, placées dans un emballage secondaire et entreposées entre 2 °C et 8 °C. 

La validation du procédé a été effectuée avec de multiples lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux fabriqués à l’échelle et aux installations commerciales prévues. Les données de qualification du rendement du procédé reflètent la cohérence des processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. Tous les paramètres de processus ont été exécutés dans les limites de leurs plages de fonctionnement démontrées. Les attributs en cours de processus, les résultats des essais de libération et les résultats de stabilité satisfaisaient aux critères prédéfinis, aux limites d’acceptation et aux spécifications pour tous les lots de validation. Toutes les études de validation à l’échelle du laboratoire et des procédés ont été jugées fructueuses et appuient les délais de conservation, la clairance des impuretés, les durées de vie de la résine ou de la membrane, les filtres, les extractibles et les lixiviables, l’expédition et d’autres activités et équipements connexes.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du ranibizumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La stratégie de contrôle de l’approvisionnement et des essais de matières premières et de la qualification des banques de cellules assure la qualité, l’innocuité et l’efficacité du produit. Une approche axée sur le risque a été utilisée pour établir la criticité des attributs de qualité, des paramètres de processus et des contrôles en cours de fabrication afin d’assurer la cohérence des processus et de la qualité. Les données sur les rejets et la stabilité provenant de lots historiques et commerciaux ont été utilisées pour établir les spécifications appropriées. Les attributs de qualité contrôlés comprennent les caractéristiques générales (couleur, clarté, particules visibles, particules sous-visibles, pH, osmolalité et volume de remplissage), l’identité, la pureté, les impuretés, la concentration de protéines, la concentration de polysorbate 20, la force, et l’innocuité microbienne. Les méthodes non officinales ont toutes été validées avec succès conformément aux lignes directrices du International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et jugées appropriées pour leur usage prévu. Un système de normes de référence à deux niveaux a été mis en œuvre. Dans l’ensemble, le programme de qualification des normes de référence a été jugé approprié pour maintenir une qualité uniforme et atténuer le risque de dérive.

Ranopto est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). Dans le cadre du programme d’essais de mise en circulation de lots et d’évaluation de Santé Canada, des lots de produits finaux fabriqués consécutivement ont été mis à l’essai à l’aide d’un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d’essai a confirmé que les méthodes utilisées à l’interne sont acceptables pour l’utilisation prévue, et les résultats appuient la cohérence du processus de fabrication.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 2 °C à 8 °C pour Ranopto est considérée comme acceptable. Avant l’utilisation, la fiole non ouverte peut être entreposée à des températures allant jusqu’à 30 °C pendant un maximum de 24 heures.

Des consignes supplémentaires et des instructions spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit de Ranopto.

Installations et équipement

D’après les résultats de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place (ESP) a été initialement recommandée pour le site de fabrication de substances médicamenteuses. Toutefois, Santé Canada a réévalué sa position sur la conduite d’une ESP de ce site à la suite d’une inspection préalable à l’homologation effectuée sur le même site par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Le rapport d’inspection de la FDA a été fourni dans cette présentation, et des documents supplémentaires ont également été demandés et examinés afin de traiter les problèmes identifiés dans le rapport. Le promoteur et l’établissement ont jugé que toutes les questions étaient traitées adéquatement.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

La substance médicamenteuse ranibizumab est fabriquée dans les cellules E. coli, et par conséquent le risque de contamination virale provenant des banques de cellules de production est très faible. Comme les systèmes bactériens ne supportent pas la réplication de virus de mammifères, les études de clairance virale ne s’appliquent pas. Aucune matière d’origine animale n’est utilisée pendant la mise en banque cellulaire et la fabrication de la substance médicamenteuse ranibizumab. Les matières biologiques utilisées proviennent de sources non animales certifiées et sont donc considérées comme sûres en ce qui a trait à la contamination virale. Les essais de la fin de la production, des banques de cellules maîtresses et des banques de cellules de travail ont démontré de façon adéquate que les banques de cellules étaient exemptes de contaminants bactériens et fongiques. De plus, des essais de la charge biologique, d’endotoxine et de stérilité sont régulièrement effectués tout au long des processus de fabrication des substances médicamenteuses et des produits médicamenteux, le cas échéant.

Dans l’ensemble, des contrôles appropriés sont en place pour assurer un faible risque d’introduction d’agents adventifs non viraux pendant la fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux de ranibizumab.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ranopto?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle de Ranopto a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pour les médicaments biosimilaires, le degré de similarité au niveau de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Aucune étude pharmacodynamique comparative in vivo n’a été réalisée avec l’article d’essai Ranopto, FYB201. Dans une étude pivot de toxicité à dose unique, une dose de 0,5 mg de FYB201, de ranibizumab provenant de l’Union européenne ou de ranibizumab provenant des États-Unis a été administrée à des lapins albinos blancs de Nouvelle-Zélande par injection intravitréenne, suivie d’une période d’observation de deux semaines. Un autre groupe témoin a reçu une injection intravitréenne de l’excipient. Aucun des produits mis à l’essai n’a été attribué à une tolérance oculaire ou locale ou à des effets systémiques pertinents en matière de toxicologie. Toutes les réactions oculaires observées ont été classées comme légères et transitoires, sans différence d’incidence entre les groupes. Une analyse histologique des organes animaux et des tissus oculaires étudiés n’a révélé aucune découverte pathologique attribuable à l’une quelconque des injections intravitréenne de FYB201, aux comparateurs de ranibizumab (provenant de l’Union européenne ou des États-Unis), ou à l’excipient. Les paramètres pharmacocinétiques mesurés dans le sérum et l’humeur vitreux ou aqueux ont montré une exposition systémique et locale similaire. Dans l’ensemble, une dose de 0,5 mg de FYB201 administrée par injection intravitréenne a été bien tolérée et son profil d’innocuité chez les animaux est semblable à celui des produits de référence de ranibizumab provenant de l’UE et des États-Unis.

La monographie de produit de Ranopto présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques pour l’être humain. Compte tenu de l’utilisation prévue de Ranopto, il n’existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ranopto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ranopto?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle de Ranopto a été effectué selon les méthodes 2 (pour l’examen des méthodes bioanalytiques) et 3 décrites dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Étude comparative d'efficacité, d'innocuité, et de la pharmacologie

Ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé recombinant qui vise le facteur de croissance endothélial vasculaire humain (VEGF)-A. Ranibizumab est conçu pour pénétrer toutes les couches rétiniennes. Il se lie avec une haute affinité à tous les isoformes actifs VEGF-A (p. ex. VEGF110, VEGF121, et VEGF165), empêchant ainsi la liaison de VEGF-A à ses récepteurs, VEGF récepteurs (VEGFR)-1 et VEGFR-2. La liaison du VEGF-A à ses récepteurs conduit à la prolifération des cellules endothéliales, à la néovascularisation et aux fuites vasculaires. On pense que tous ces facteurs contribuent à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, de l’œdème maculaire causant une déficience visuelle chez les diabétiques et de l’occlusion veineuse rétinienne et de la néovascularisation choroïdienne secondaire à la myopie pathologique.

Les données de l’étude clinique de phase III FYB201-C2015-01-P3 ont été soumises pour appuyer la biosimilarité de Ranopto avec le produit de référence, Lucentis. Cette étude a été menée chez des patients atteints d’une dégénérescence maculaire liée à l’âge (humide), et une justification a également été présentée pour l’extrapolation des données aux autres indications autorisées chez les adultes pour Lucentis.

Dans l’étude FYB201-C2015-01-P3, 477 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir un traitement soit 0,5 mg de Ranopto (nombre de patients [n] = 238), soit de Lucentis (n = 239) dans l’étude sur l’œil toutes les 4 semaines, jusqu’à la semaine 48. Le principal paramètre d’efficacité était la variation par rapport au niveau de référence de la variation moyenne de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 8. La marge d’équivalence prédéfinie était de ± 3,5 lettres pour la MAVC. Les paramètres secondaires comprenaient le changement par rapport à la base de référence de la MAVC à la semaine 24 et à la semaine 48.

La différence dans la moyenne des moindres carrés pour le changement par rapport à la valeur de référence dans la MAVC entre Ranopto et Lucentis à la semaine 8 (paramètre principal) était de ‑0,4 lettre pour la MAVC (intervalle de confiance de 95 % [IC] : -1,9, 1,1). L’IC de 95 % se situait dans la marge d’équivalence prédéfinie de ± 3,5 lettres pour la MAVC. Les résultats de l’ensemble conformément au protocole et des analyses de sensibilité étaient compatibles avec les résultats de l’analyse primaire de l’efficacité. Les changements moyens par rapport à la base de référence de la MAVC pour la semaine 24 et la semaine 48 (paramètres secondaires) étaient semblables entre les groupes traités avec Ranopto et Lucentis, avec un changement moyen de ‑0,0 lettre (IC à 95 % : -1,9, 1,8) à la semaine 24 et -0,1 lettre (IC à 95 % : -2,2, 2,1) à la semaine 48.

Les données pharmacologiques cliniques présentées et examinées dans cette présentation se limitent à une évaluation purement qualitative des données pharmacocinétiques sériques dans un sous-groupe de 59 patients atteints de DMLA néovasculaire dans l’étude clinique comparative principale, FYB201-C2015-01-P3. Ce sous-groupe comprend 29 patients traités avec Ranopto et 30 patients traités avec Lucentis. Les médicaments ont été administrés par injection intravitréenne et les concentrations sériques ont été mesurées au moment de la concentration maximale (T_max) pour assurer des niveaux détectables de Ranopto et de Lucentis. Les moyens géométriques entre les patients traités par Ranopto et Lucentis étaient cohérents après la première dose et à l’état stationnaire. À la semaine 20 (après la visite 6), la moyenne géométrique était de 2,33 ng/ml pour les patients traités par Ranopto et de 2,79 ng/ pour les patients traités par Lucentis.

L’incidence des anticorps anti-médicaments (AAM) semble constante chez les patients traités avec Ranopto et Lucentis. Au total, 14 des 237 patients (5,9 %) traités avec Ranopto et 14 des 238 patients (5,9 %) traités avec Lucentis ont été déclarés positifs aux AAM. La durée, le titre et la persistance des AAM semblent cohérents entre les deux groupes. Les AAM n’a pas eu d’incidence constante sur l’efficacité, l’innocuité ou le profil pharmacocinétique de Ranopto ou de Lucentis dans l’étude FYB201-C2015-01-P3.

Dans l’évaluation de l’innocuité clinique, les fréquences des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) dans l’œil de l’étude et des EIT non oculaires pendant 48 semaines étaient semblables entre les groupes Ranopto et Lucentis. Dans les groupes Ranopto et Lucentis, respectivement, les EIT oculaires ont été observés chez 36 % et 41 % des patients, les EIT graves oculaires ont été observés chez 0,8 % et 1,3 % des patients, les EIT non oculaires ont été observés chez 44 % et 54 % des patients et les EIT graves non oculaires ont été observés chez 7 % et 12 % des patients. Les EIT observées dans l’étude FYB201-C2015-01-P3 étaient généralement compatibles avec le profil d’innocuité connu de Lucentis. On n’a relevé aucun nouveau signal mettant en cause l’innocuité.

La justification de l’extrapolation des données de l’étude à d’autres indications était acceptable, car le ranibizumab a le même mécanisme d’action et un profil d’innocuité similaire pour toutes les indications recherchées, et des profils d’innocuité similaires ont été observés entre Ranopto et Lucentis dans l’étude FYB201-C2015-01-P3.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Ranopto approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Ranopto est considéré comme étant un agent biologique similaire à Lucentis, le médicament biologique de référence. Lucentis est autorisé et commercialisé au Canada pour :

• le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA);

• le traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD);

• le traitement de la déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion veineuse rétinienne (OVR);

• le traitement de la déficience visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie pathologique (MP);

• le traitement de la déficience visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une maladie oculaire autre que la DMLA ou la MP, y compris, sans s'y limiter, stries angioïdes, rétinochoroïdopathie post-inflammatoire, choriorétinopathie séreuse centrale ou choriorétinopathie idiopathique.

En outre, Lucentis est indiqué chez les nourrissons prématurés pour :

• le traitement de la rétinopathie du prématuré (RDP) en zone I (stade 1 avec maladie plus [1+], stade 2 avec maladie plus [2+], ou stade 3 avec ou sans maladie plus [3 ou 3+]), ou en zone II (stade 3 avec maladie plus [3+]) ou la RDP postérieure agressive (RDP-PA).

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Ranopto une demande d’autorisation relative aux indications pour les patients adultes actuellement autorisées pour Lucentis. On n’a pas sollicité d’indication pour les nourrissons prématurés pour Ranopto.

La similarité entre Ranopto et Lucentis a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Ranopto et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, les mécanismes physiopathologiques des maladies ou affections concernées, le profil d'innocuité, le régime posologique, et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.