Sommaire des motifs de décision portant sur Asparlas

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Asparlas est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Asparlas

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Asparlas. Lorsqu'un TAPA sera disponible pour Asparlas, il sera incorporé dans ce SMD.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Asparlas

SMD émis le : 2024-06-11

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Asparlas.

Calaspargase pégol

Identification numérique de drogue (DIN) : 02542943 – 3,750 unités/5 ml calaspargase pégol, solution, perfusion intraveineuse

Servier Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 268282

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical

Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : L01 Agents antinéoplasiques

Date de présentation : 2022-09-29

Date d’autorisation : 2023-11-08

Le 8 novembre 2023, Santé Canada a émis à l'intention de Servier Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Asparlas.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d’Asparlas est considéré comme étant favorable lorsqu'indiqué comme élément d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants et les jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Asparlas, un agent antinéoplasique, a été autorisé comme élément d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants et les jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans.

L’innocuité et l’efficacité d’Asparlas ont été évaluées chez les enfants âgés de 1 an ou plus dans le cadre d’essais cliniques ayant porté sur le médicament. Santé Canada a autorisé une indication d’utilisation dans ce groupe d’âge.

Aucune donnée n’était disponible sur l’innocuité et l’efficacité d’Asparlas chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication d’utilisation gériatrique.

Asparlas (3 750 unités/5 ml calaspargase pégol) se présente sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient chlorure de sodium, eau pour injection, phosphate dibasique de sodium heptahydraté, et phosphate monobasique de sodium.

L’utilisation d’Asparlas est contre indiquée dans les cas suivants : des réactions d’hypersensibilité graves ou réactions anaphylactiques à la substance active (y compris à la L asparaginase pégylée) ou à l’un des excipients; une insuffisance hépatique grave ou des antécédents de thrombose grave, de pancréatite grave ou d’hémorragies graves durant un traitement antérieur par la L asparaginase.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit d’Asparlas est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Asparlas a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime qu’Asparlas a un profil avantages-risques favorable comme élément d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants et les jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans.

La leucémie lymphoblastique aiguë est le cancer le plus souvent diagnostiqué chez les enfants. Grâce aux traitements contemporains, le taux de survie à long terme chez les patients pédiatriques atteints de LAL est d’environ 90 %.

Au Canada, la polychimiothérapie est le principal traitement pour les patients pédiatriques atteints de LAL.

L’asparaginase est un élément essentiel des schémas posologiques des patients pédiatriques atteints de LAL depuis des décennies. On a démontré que l’incorporation de l’asparaginase dans les schémas posologiques pour le traitement de la LAL permet de prolonger la survie. Le mécanisme d’action de l’asparaginase est d’épuiser l’asparagine plasmatique, entraînant la mort des cellules leucémiques qui dépendent d’une source exogène d’asparagine pour survivre.

La pégaspargase, une bactérie Escherichia Coli (E. Coli) dérivée de L‑asparaginase pégylée, est le seul produit d’asparaginase commercialisé pour le traitement de première intention des patients pédiatriques atteints de LAL au Canada. On a besoin de nouveaux produits d’asparaginase pour offrir des options de traitement et assurer un accès fiable aux produits d’asparaginase pour les patients canadiens.

Comme la pégaspargase, Asparlas (calaspargase pégol pour injection) est un produit d’E. coli dérivé de la L‑asparaginase pégylée. Alors que la quantité d’asparaginase est la même que dans la pégaspargase, Asparlas utilise du succinimidyl carbonate (SC) plus stable, comparé du succinimidyl succinate (SS) pour la pégaspargase. Par conséquent, Asparlas a une demi‑vie plus longue que la pégaspargase.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur les résultats de deux études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées, l’étude DFCI 11‑001 et l’étude AALL07P4. Dans l’étude DFCI 11‑001, les patients (nombre total [n] = 230) ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 2 500 unités internationales (UI)/m2 d’Asparlas toutes les trois semaines (Q3W; n = 114), soit 2 500 UI/m2 de pégaspargase toutes les deux semaines (Q2W; n = 116) dans le cadre d’un traitement de fond du DFCI (Dana Farber Cancer Institute) ALL Consortium. Dans l’étude AALL07P4, les patients (n = 97) ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 2 500 UI/m2 d’Asparlas (n = 42), soit 2 500 UI/m2 de pégaspargase (n = 55) comme élément d’un schéma thérapeutique renforcé de Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) pour le traitement de la LAL. La fréquence de posologie était la même pour Asparlas et la pégaspargase. Les intervalles entre les deux doses allaient de deux à 5,5 semaines.

On a déterminé l’efficacité d’Asparlas en fonction de l’obtention et du maintien du nadir d’activité de l’asparaginase mesuré dans le sérum (NAAS) ≥ 0,1 UI/ml chez les patients traités au moyen d’Asparlas. Dans l’étude AALL07P4, après l’administration d’une dose unique de 2 500 UI/m2 d’Asparlas, la majorité des patients ont atteint une activité de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml (100 % des patients dans le groupe traité au moyen de 2 500 UI/m2 d’Asparlas par rapport à 95,3 % des patients du groupe traité à l’aide de 2 500 UI/m2 de pégaspargase pendant 18 jours et 92,9 % des patients par rapport à 29,5 % des patients pendant 25 jours). D’après les résultats de la modélisation et de la simulation chez les patients participant aux études AALL07P4 et DFCI 11-001 et ayant des échantillons pharmacocinétiques évaluables, le niveau de NAAS de ≥ 0,1 UI/ml devrait se maintenir chez 99 % des patients recevant 2 500 UI/m2 Q3W d’Asparlas.

Dans l’étude DFCI 11‑001, les réactions indésirables les plus courantes signalées chez au moins 20 % des patients traités au moyen d’Asparlas étaient les suivantes : l’hypoalbuminémie, l’augmentation de l’alanine aminotransférase, l’augmentation de l’aspartate aminotransférase, l’augmentation de la bilirubine sanguine, l’hypertriglycéridémie, l’hyperglycémie et la diminution du fibrinogène sanguin. Les résultats concernant l’innocuité entre les groupes traités au moyen d’Asparlas et à l’aide de la pégaspargase étaient habituellement similaires et on n’a observé aucune nouvelle réaction indésirable liée à l’asparaginase.

Dans l’étude AALL07P4, les événements indésirables associés à l’asparaginase ont habituellement augmenté dans le groupe traité au moyen d’Asparlas par rapport au groupe traité à l’aide de la pégaspargase. La petite taille de l’échantillon et la représentation accrue des patients plus âgés dans l’étude ont limité l’interprétation de ces résultats. Toutefois, on n’a pu exclure le rôle d’une exposition plus importante sur l’activité de l’asparaginase dans le groupe traité au moyen d’Asparlas, étant donné qu’au cours de l’étude AALL07P4, on a administré le même nombre de doses dans le groupe traité au moyen d’Asparlas et dans le groupe traité à l’aide de la pégaspargase. Cette incertitude est gérée adéquatement par l’étiquetage (p. ex., le risque potentiel est décrit dans la monographie de produit) et une surveillance accrue après la commercialisation.

Servier Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Asparlas. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. À titre d’activités de pharmacovigilance supplémentaires, le promoteur doit présenter des rapports périodiques de pharmacovigilance ou des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques tous les six mois pour les deux premières années de la commercialisation au Canada. Le promoteur doit également fournir un examen exhaustif de l’innocuité fondé sur la stratification des groupes d’âge et un examen cumulatif des cas signalés ayant des conséquences fatales avec un traitement au moyen d’Asparlas, y compris ceux associés à l’utilisation hors de l’utilisation hors de l’autorisation de commercialisation.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d’Asparlas qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé d’Asparlas a été accepté. 

Dans l’ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement au moyen d’Asparlas observés dans les études cliniques sont considérés comme l’emportant sur les risques et les incertitudes restantes en tant qu’élément d’un schéma posologique de polychimiothérapie pour le traitement des patients pédiatriques et des jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans atteints de LAL. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit d’Asparlas comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication). 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Asparlas?

L'examen des éléments qualité et cliniques de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Asparlas était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Pour ces composants, l’examen effectué par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a été utilisé comme référence ajoutée, conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. Conformément à la méthode 2, l'examen de l’élément non clinique était fondé sur une évaluation critique de l'examen non-clinique effectué par la FDA des États-Unis. La décision réglementaire canadienne sur la PDN d’Asparlas a été prise de manière indépendante sur la base de l'examen canadien. 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Asparlas

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2021-12-01

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2022-09-29

Examen préliminaire

Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise

2022-11-17

Examen

Une demande a été accordée pour interrompre l'examen (extension pour répondre à une demande de clarification)

56 jours au total

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2023-10-20

Évaluation de la qualité terminée

2023-11-03

Évaluation non clinique terminée

2023-11-03

Évaluation biostatistique terminée

2023-11-03

Évaluation clinique/médicale terminée

2023-11-06

Examen de l'étiquetage terminé

2023-11-08

Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2023-11-08

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché d’Asparlas, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • La présentation de rapports périodiques de pharmacovigilance ou de rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques tous les six mois au cours des deux premières années de commercialisation au Canada.

  • La réalisation d’un examen exhaustif de l’innocuité fondé sur la stratification des groupes d’âge et d’un examen cumulatif des cas signalés ayant des conséquences fatales avec un traitement au moyen d’Asparlas, y compris ceux associés à l’utilisation hors de l’utilisation hors de l’autorisation de commercialisation.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard d’Asparlas?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Asparlas. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Asparlas?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Asparlas a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada

On a évalué la pharmacologie clinique, l’efficacité et l’innocuité d’Asparlas (calaspargase pégol) en tant que composant des schémas posologiques de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) au moyen de deux études multicentriques randomisées contrôlées (l’étude DFCI 11‑001 et l’étude AALL07P4) chez des patients pédiatriques (âgés d’un an ou plus) et de jeunes adultes atteints d’une LAL nouvellement diagnostiquée. Dans les deux études, on a utilisé la pégaspargase comme comparateur de l’asparaginase.

L’étude DFCI 11‑001 était une étude à groupe coopératif du Dana Farber Cancer Institute (DFCI). Les patients âgés de 1 à 21 ans (nombre total [n] = 230) ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 2 500 unités internationales (UI)/m2 d’Asparlas toutes les trois semaines (Q3W; n = 114), soit 2 500 UI/m2 de pégaspargase toutes les deux semaines (Q2W; n = 116) dans le cadre d’un traitement de fond du DFCI ALL consortium. La dose d’Asparlas administrée dans le cadre de l’étude DFCI 11‑001 était conforme à la dose proposée (administrée tous les 21 jours seulement). La dose de pégaspargase était la même que celles sur l’étiquette de produit autorisée.

L’étude AALL07P4 était une étude du Children’s Oncology Group (COG) au cours de laquelle les patients âgés de 1 à 26 ans (n = 97) ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 2 500 UI/m2 d’Asparlas (n = 42), soit 2 500 UI/m2 de pégaspargase (n = 55) comme élément d’un schéma thérapeutique renforcé de Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) pour le traitement de la LAL. La fréquence de posologie était la même pour les deux traitements, avec des intervalles entre les deux doses allant de deux à 5,5 semaines.

Pharmacologie clinique

Asparlas (calaspargase pégol) est une L‑asparaginase pégylée, une enzyme qui catalyse la conversion de la L‑asparagine, un acide aminé, en acide aspartique et en ammoniac. L’effet pharmacologique du calaspargase pégol consisterait à tuer les cellules leucémiques par déplétion de l’asparagine plasmatique. Les cellules leucémiques avec une expression faible d’asparagine synthétase, sont peu aptes à produire l’asparagine, et dépendent donc d’une source exogène d’asparagine pour leur survie.

Pharmacodynamique

La réponse pharmacodynamique du calaspargase pégol est liée à une déplétion soutenue de la L‑asparagine. Cette réponse a été évaluée par la mesure de la concentration d’asparagine dans le plasma et le liquide céphalorachidien (LCR) au moyen de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC‑MS/MS).

La concentration plasmatique d’asparagine chez les patients (n = 41) âgés de 1 à 26 ans est demeurée sous la limite de quantification de la méthode de dosage pendant plus de 18 jours après l’administration d’une seule dose d’ASparlas de 2 500 UI/m2 pendant la phase d’induction de l’étude AALL07P4. La concentration moyenne d’asparagine dans le LCR a diminué, passant de 0,8 µg/ml (n = 10) avant le traitement à 0,2 µg/ml au quatrième jour (n = 37) et est demeurée à 0,2 µg/ml (n = 35) durant 25 jours après l’administration d’une dose unique de 2 500 UI/m2 pendant la phase d’induction.

La relation entre l’exposition et la réponse au calaspargase pégol est encore incertaine. Rien ne permet toutefois d’exclure le lien entre le plus grand nombre d’événements indésirables associés à l’asparaginase dans le groupe traité par Asparlas à 2 500 UI/m² et la plus forte exposition générale à l’activité du médicament par rapport à ce qui a été observé dans le groupe traité par la pégaspargase à 2 500 UI/m² durant l’étude AALL07P4, étude au cours de laquelle les deux médicaments ont été administrés à la même dose et à la même fréquence.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l’activité de l’asparaginase dans le plasma (AAP) a été caractérisée chez 43 patients (de 1 à 26 ans) atteints d’une LAL à précurseurs B à risque élevé nouvellement diagnostiquée recevant un traitement de fond à plusieurs agents. On a déterminé la comparabilité pharmacocinétique (activité de l’asparaginase) en comparant les paramètres pharmacocinétiques après l’administration d’une dose unique de 2 500 UI/m2 d’Asparlas (calaspargase pégol) ou de 2 500 UI/m2 de pégaspargase. On a pris des mesures de l’AAP à divers points de temps d’échantillonnage pendant la phase d’induction (du quatrième jour au 29e jour) et la phase de consolidation (du 15e jour au 43e jour).

Dans la phase d’induction, la comparabilité pharmacocinétique entre la dose de 2 500 UI/m2 d’Asparlas et de 2 500 UI/m2 de pégaspargase a démontré une exposition comparable mesurée par la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps allant de 0 à 25 jours (SSC[0-25d]) et la concentration maximale (Cmax). Dans la phase de consolidation, seule la Cmax s’est révélée comparable entre les deux traitements. En ce qui concerne la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps allant de 0 à l’infini (SSC[0-inf]), qui était censée être le paramètre pharmacocinétique le plus discriminant tenant compte de la différence dans les demi‑vies entre le calaspargase pégol et la pégaspargase, l’exposition systémique était beaucoup plus importante chez les groupes traités au moyen de 2 500 UI/m2 d’Asparlas par rapport à la dose de 2 500 UI/m2 de pégaspargase avec la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport de la moyenne géométrique dépassant 125 % dans les phases d’induction et de consolidation.

En fonction de ces résultats, le calaspargase pégol n’est pas une option bioéquivalente à la pégaspargase. Dans un schéma de polychimiothérapie, la même dose et la même fréquence d’administration d’Asparlas que celles de la pégaspargase peuvent entraîner une exposition plus importante à l’activité asparaginasique, ce qui peut accroître la toxicité. Ces conclusions ont été ajoutées à la monographie de produit d’Asparlas à titre de précaution.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage d’Asparlas pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Asparlas approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a déterminé l’efficacité d’Asparlas en fonction de l’obtention et du maintien du nadir d’activité de l’asparaginase mesuré dans le sérum (NAAS) ≥ 0,1 UI/ml chez les patients traités au moyen d’une dose de 2 500 UI/m2 d’Asparlas. Ce seuil d’activité de l’asparaginase est associé à une diminution adéquate de l’asparagine et est considéré comme étant un paramètre acceptable de l’efficacité clinique.

Dans l’étude AALL07P4, après l’administration d’une dose unique de 2 500 UI/m2 d’Asparlas, la majorité des patients ont atteint une activité de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml (100 % des patients dans le groupe traité au moyen de 2 500 UI/m2 d’Asparlas par rapport à 95,3 % des patients du groupe traité à l’aide de 2 500 UI/m2 de pégaspargase pendant 18 jours et 92,9 % des patients par rapport à 29,5 % des patients pendant 25 jours).

D’après les résultats de la modélisation et de la simulation chez les patients participant aux études AALL07P4 et DFCI 11‑001 et ayant des échantillons pharmacocinétiques évaluables, le niveau de NAAS de ≥ 0,1 UI/ml devrait se maintenir chez 99 % des patients recevant 2 500 UI/m2 d’Asparlas toutes les trois semaines (Q3W).

On a évalué d’autres paramètres d’efficacité, dont le taux de rémission complet, la survie sans événement et la survie globale (SG), au cours des deux études sans hypothèses statistiques prédéfinies et sans tests de signification. Dans l’étude DFCI 11‑001, les résultats de la survie sans événement et de la SG semblent comparables entre les patients traités au moyen de 2 500 UI/m2 d’Asparlas Q3W et ceux traités à l’aide de 2 500 UI/m2 pégaspargase Q2W. Ces paramètres d’efficacité n’ont pas été concluants au cours de l’étude AALL07P4 en raison de la petite taille de l’échantillon et d’autres limitations. Néanmoins, on n’a observé aucun préjudice apparent chez les patients traités au moyen de la dose de 2 500 UI/m2 d’Asparlas.

Dans l’ensemble, l’obtention et le maintien d’un niveau de NAAS ≥ 0,1 UI/ml chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de LAL traités au moyen d’Asparlas à la dose proposée dans les études ALL07P4 et DFCI 11‑001 sont considérés comme étant des données probantes substantielles de l’efficacité. D’autres résultats d’efficacité décrits dans l’étude DFCI 11‑001 sont jugés favorables.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Asparlas a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Asparlas est indiqué comme élément d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).

Santé Canada a révisé l'indication proposée, en tenant compte de la population d’âge évaluée dans les études cliniques. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Asparlas est indiqué comme élément d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants et les jeunes adultes âgés de 1 à 21 ans.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Asparlas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique d’Asparlas au cours des études DFCI 11‑001 et AALL07P4 décrites ci‑dessus. Les réactions indésirables signalées dans les deux études étaient habituellement conformes au profil d’innocuité connu de l’asparaginase.

Dans l’étude DFCI 11‑001, chez les patients traités au moyen d’Asparlas, les réactions indésirables les plus souvent signalées (chez au moins 20 % des patients) étaient l’hypoalbuminémie, l’augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), l’augmentation de la bilirubine sanguine, l’hypertriglycéridémie, l’hyperglycémie et la diminution du fibrinogène sanguin. Les résultats de l’innocuité étaient habituellement semblables entre le groupe traité au moyen de la dose de 2 500 UI/m2 d’Asparlas Q3W ou le groupe traité à l’aide de la dose de 2 500 UI/m2 de pégaspargase Q2W.

Dans l’étude AALL07P4, les événements indésirables associés à l’asparaginase ont habituellement augmenté dans le groupe traité au moyen d’une dose de 2 500 IU/m2 d’Asparlas par rapport au groupe traité à l’aide d’une dose de 2 500 IU/m2 de pégaspargase. Il s’agit notamment de l’hyperglycémie, de la neutropénie fébrile et des infections, de l’augmentation de la lipase, de la pancréatite, des événements de coagulopathie (augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation du rapport normalisé international et diminution du fibrinogène sanguin), des événements hépatiques (augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l’ALT, augmentation de la gamma‑glutamyl transférase et hypoalbuminémie), des réactions d’anaphylaxies et une encéphalopathie. On a signalé deux décès de patients au cours du traitement (4,9 %) dans le groupe traité au moyen d’une dose de 2 500 UI/m2 d’Asparlas comparativement à un décès de patient (1,9 %) dans le groupe traité à l’aide de la dose de 2 500 UI/m2 de pégaspargase, tous causés par des infections. De plus, les événements indésirables entraînant l’interruption de la dose ou du traitement étaient plus fréquents dans le groupe traité au moyen d’Asparlas que dans le groupe traité à l’aide de la pégaspargase. La petite taille de l’échantillon de l’étude limite l’interprétation de ces résultats. Toutefois, on n’a pu exclure le rôle d’une exposition plus importante sur l’activité de l’asparaginase dans le groupe traité au moyen d’Asparlas, étant donné qu’au cours de l’étude AALL07P4, on a administré le même nombre de doses dans le groupe traité au moyen d’Asparlas et dans le groupe traité à l’aide de la pégaspargase.

Cette incertitude concernant les données probantes d’innocuité a été atténuée par l’étiquetage et une surveillance accrue après la commercialisation. On a mis en œuvre les principales mesures suivantes pour atténuer le risque et pour faciliter l’utilisation sécuritaire d’Asparlas après l’obtention de l’autorisation :

  • L’indication proposée a été modifiée afin de limiter l’utilisation aux patients âgés de 1 à 21 ans afin de tenir compte de la démographie des patients de l’étude DFCI 11‑001, étant donné qu’aucune donnée clinique n’était disponible pour Asparlas chez les patients âgés de moins d’un an et que les données cliniques sur les patients adultes âgés de plus de 21 ans étaient limitées.

  • La fréquence de la dose approuvée pour Asparlas n’est pas plus fréquente que tous les 21 jours pour expliquer sa demi‑vie plus longue.

  • Les résultats de l’étude AALL07P4 sont décrits dans la monographie de produit d’Asparlas et on a ajouté une mise en garde à la section Considérations posologiques de la monographie de produit afin de souligner le risque d’augmentation de la toxicité avec Asparlas en raison de sa demi‑vie plus longue lorsqu’il est utilisé à la même dose que la pégaspargase.

  • On a demandé au promoteur de procéder à des analyses et à des contrôles supplémentaires des risques après la commercialisation.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Au cours de l’étude DFCI 11‑001, on a évalué l’immunogénicité à l’aide d’épreuves immunoenzymatiques (ELISA). Parmi les 98 patients évaluables traités au moyen d’Asparlas, 15 (15 %) ont développé un nouveau titrage des AAM ou une augmentation du titrage des AAM pendant le traitement. Sur ces 15 patients, 14 se sont révélés positifs pour les anticorps anti‑polyéthylèneglycol (PEG). La présence d’AAM est corrélée avec l’apparition de réactions d’hypersensibilité. Il n’y a pas suffisamment de renseignements pour déterminer si le développement d’anticorps est associé à une modification de la pharmacocinétique (c’est‑à‑dire une perte de l’activité de l’asparaginase). Ces conclusions sont décrites dans la monographie de produit d’Asparlas.

La monographie de produit approuvée d’Asparlas présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Asparlas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Asparlas?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Asparlas a été effectué selon la méthode 2 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada

Dans une étude non clinique sur le développement embryo‑fœtal, l’administration du calaspargase pégol pendant la grossesse était associée à une diminution du poids corporel maternel et à une réduction du poids de l’utérus gravide. Les études non cliniques publiées suggèrent que la L‑asparaginase administrée pendant la grossesse est néfaste pour la descendance animale. Ces résultats sont décrits dans la monographie de produit d’Asparlas pour avertir les médecins et les patients des risques pour le fœtus.

La monographie de produit d’Asparlas présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Asparlas, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Asparlas approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Asparlas?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Asparlas a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Asparlas (calaspargase pegol) est une L-asparaginase pegylée indiquée comme composant d’un schéma de polychimiothérapie pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Asparlas a été élaboré comme une forme active plus stable et plus longue de la pégaspargase en liant de façon covalente la L‑asparaginase à la portion du polyéthylène glycol (PEG) du succinimidyl carbonate qui est plus stable que le succinimidyl succinate actuellement utilisé dans la pégaspargase.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que calaspargase pégol présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies. 

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le calaspargase pégol résulte de la pégylation de la L‑asparaginase, par laquelle le PEG se fixe à la L‑asparaginase par l’intermédiaire du succinimidyl carbonate.

La fabrication est basée sur un système de banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules de travail, où les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont été soigneusement caractérisées et testées conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules. 

Un intermédiaire de la substance médicamenteuse L‑asparaginase est produit à l’aide d’une lignée cellulaire d’Escherichia coli non‑recombinant. La culture cellulaire est amorcée par la décongélation d’une fiole de la banque de cellules de travail, suivie par l’expansion, la production, la récolte, l’homogénéisation, la séparation, la dilution et la filtration dans des sacs jetables pour transfert vers le processus en aval. La L‑asparaginase est ensuite purifiée au moyen de plusieurs étapes de chromatographie et de l’ultrafiltration ou de la diafiltration, suivie d’une filtration et du remplissage des contenants.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse calaspargase pégol comprend la préparation de la solution tampon, la préparation de la solution de L‑asparaginase, la pégylation de L‑asparaginase, la clarification, la diafiltration et la dilution.

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux de calaspargase pégol consiste en une filtration stérile de la substance médicamenteuse dans les fioles. Les fioles remplies sont bouchées, scellées, inspectées et étiquetées avant d’être emballées dans des boîtes. Le procédé de fabrication du produit médicamenteux de calaspargase pégol est fondé sur le procédé utilisé pour la fabrication d’Oncaspar.

Asparlas est fourni sous forme de solution isotonique stérile, claire et incolore sans agent de conservation dans des fioles à dose unique. Chaque fiole contient 3 750 unités (U) de calaspargase pégol dans 5 ml (750 U/ml) de solution de phosphate tamponnée à un pH 7. Chaque fiole contient environ 5,3 ml pour assurer le retrait du volume étiqueté de 5,0 ml. Asparlas est dilué dans une solution de 0,9 % de chlorure de sodium ou dans une solution de 5 % de dextrose avant de l’administrer sous forme de perfusion intraveineuse.

Les changements apportés tout au long de l’élaboration pharmaceutique des procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’ont pas eu d’incidence sur leur qualité et ont été jugés acceptables au cours de l’examen.

Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse (dont les matières d'origine biologique) et du produit médicamenteux sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées. 

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du calaspargase pégol avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications proposées pour la libération et la stabilité de la substance médicamenteuse calaspargase pegol et du produit pharmaceutique sont conformes aux lignes directrices de l'ICH et comprennent des tests d'identité, d'activité biologique, de teneur en protéines, de pureté et d'impuretés, de modification du polyéthylène glycol (PEG) et d'innocuité. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

On a fourni une évaluation des risques liés à la nitrosamine. On n’a indiqué aucun risque pour la présence d’impuretés de N‑nitrosamine dans Asparlas. Par conséquent, aucun essai de confirmation ou plan d’atténuation n’est requis.

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit médicamenteux fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Les résultats des analyses ont appuyé l’autorisation d’Asparlas.

Asparlas est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques)

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsqu’Asparlas est entreposé entre 2 à 8 °C et protégé de la lumière. 

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. 

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication de l’intermédiaire du produit médicamenteux n'a pas été jugée nécessaire. 

On n’a pas recommandé d’évaluation sur place pour l’installation de la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, étant donné que les opérations de fabrication relativement peu complexes effectuées sur ce site (c’est‑à‑dire l’étape de pégylation et le remplissage du produit médicamenteux) pourraient être suffisamment évaluées par l’examen du dossier présenté.

Tous les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication. 

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

L’intermédiaire de la substance médicamenteuse L‑asparaginase est exprimé dans Escherichia coli, une lignée cellulaire bactérienne qui n’appuie pas la réplication d’agents viraux susceptibles d’infecter les humains.

Les matériaux biologiques bruts proviennent de sources n'ayant peu ou pas de risque d'agents d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d'origine animale ni humaine.