Sommaire des motifs de décision portant sur Sibboran

Conformément à la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), de Santé Canada, des études cliniques publiées par des tiers ont été soumises pour appuyer l’utilisation prévue de Sibboran. L’ensemble clinique soumis par le promoteur reposait principalement sur quatre études pivots publiées (Yoshiya et al., [1997]; Yoshiya et al., [2002]; Taenaka et Kikawa, [2013b]; et Nagai et al., [2013]). Des données complémentaires provenant de quatre études de transition parrainées par AOP Orphan Pharmaceuticals sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de landiolol (l’ingrédient médicinal de Sibboran) ont également été fournies.

Pharmacologie clinique

Landiolol est un antagoniste sélectif de l’adrénaline bêta-1 qui inhibe les effets chronotropes positifs de l’adrénaline et de la noradrénaline des catécholamines sur le cœur, où les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Landiolol réduit l’activation sympathique, ce qui réduit la fréquence cardiaque, diminue le déclenchement spontané des foyers ectopiques, ralentit la conduction et augmente la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire. Landiolol ne présente aucune activité de stabilisation des membranes ou aucune action sympathomimétique intrinsèque in vitro. Dans les études non cliniques, landiolol contrôlait la tachycardie de manière ultrarapide, avec une apparition et une disparition rapide de l’action, tout en démontrant davantage les effets anti-ischémiques et cardioprotecteurs.

Demi-vie, accumulation, proportionnalité de dose et profil de métabolite de landiolol

Une étude croisée à double insu, randomisée et en deux phases, a mis à l’essai le lyophilisat de landiolol chez quatorze sujets caucasiens sains. Landiolol a été administré sous forme de perfusion intraveineuse à une dose de 10 mcg/kg/min pendant 2 heures, suivie de 20 mcg/kg/min pendant 2 heures, et de 40 mcg/kg/min pendant 20 heures. La concentration sérique maximale pour le landiolol à une dose faible, moyenne et élevée était respectivement de 232, 516 et 975 ng/ml. Le temps pour atteindre le pic de la concentration de médicaments était respectivement de 90, 60 et 30 minutes. La demi-vie d’élimination de landiolol était de 4,52 minutes, ce qui suggère que landiolol ne s’accumule pas après une dose répétée.

Une analyse post hoc a montré une proportionnalité de la dose de landiolol dans toutes les plages de doses. Les concentrations moyennes des deux métabolites de landiolol, M1 et M2, ont atteint un pic plus de 20 heures après le début de la perfusion, ce qui indique une élimination beaucoup plus lente que le médicament parent. La zone sous la courbe de concentration sanguine, de zéro heure extrapolée à l’infini (SSC_0-inf), était 12 fois plus élevée pour M1 que pour M2. Le métabolite M1 n’a montré aucune activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois plus élevées que le médicament parent, le landiolol.

Études propédeutiques

La trousse de pharmacologie clinique et la trousse d’innocuité et d’efficacité de soutien présentée par le promoteur sont fondées sur des études publiées avec le produit de référence Onoact et ont été menées principalement chez des sujets japonais. L’extrapolation à la population caucasienne a été montrée dans quatre études de transition qui ont étudié la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de landiolol chez des volontaires caucasiens en santé. Les résultats ont été jugés adéquats pour démontrer la comparabilité des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de landiolol chez les sujets caucasiens et asiatiques à une gamme de doses pertinentes sur le plan thérapeutique.

Populations particulières

Landiolol a été administré par voie intraveineuse à une dose de 60 mcg/kg/min pendant une minute et par la suite de façon continue à une dose de 20 mcg/kg/min pendant 60 minutes à 6 patients ayant une déficience hépatique légère à modérée (5 patients ayant une fonction hépatique de classe A de Child-Pugh, un patient ayant une fonction hépatique de classe B de Child-Pugh; les patients ayant une fonction hépatique C ont été exclus de l’étude) et 6 volontaires en santé. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont montré une réduction du volume de distribution de landiolol et une augmentation de 40 % des concentrations plasmatiques de landiolol. La demi-vie d’élimination du médicament n’était pas différente de celle observée chez les adultes en santé.

La pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas été évaluée. Le métabolite M1 est excrété par les reins et il est probable qu’il s’accumule chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Toutefois, ce métabolite n’a pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois plus élevées que le médicament parent. Aucune réabsorption rénale significative n’est prévue en fonction du faible poids moléculaire d’environ 0,5 kDa qui est inférieur à la limite de poids moléculaire pour la capacité de filtration glomérulaire.

Interactions médicamenteuses

L’usage concomitant de landiolol avec des inhibiteurs calciques, des anesthésiques par inhalation, des gangliobloqueurs, des antidépresseurs tricycliques, des barbituriques ou des phénothiazines peut augmenter le risque d’hypotension. Verapamil, diltiazem, les agents antiarythmiques de classe I ou III et les préparations digitaliques peuvent causer une suppression excessive de la fonction cardiaque et des anomalies de conductibilité atrio-ventriculaire. Les anesthésiques à effet bradycardique, les substrats d’estérase, les inhibiteurs de cholinestérase, les médicaments qui appauvrissent la catécholamine et les agents antisympathiques peuvent avoir un effet bradycardique additif. Les effets de landiolol peuvent être neutralisés par des agents sympathomimétiques. L’usage concomitant de clonidine peut augmenter le risque d’effet de rebond de l’hypertension.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Sibboran approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Il a été démontré que Sibboran est efficace chez les patients en périopératoire, postopératoire et en contexte non chirurgical qui sont à risque d’augmentation de la fréquence cardiaque en raison de l’activation du système sympathique. L’autorisation de mise sur le marché de Sibboran reposait principalement sur des données de la litérature et des données post mise sur le marché déposées conformément aux conditions et aux exigences énoncées dans la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). Les données probantes présentées pour cette PDN étaient principalement fondées sur l’examen exhaustif de quatre études pivot publiées (Yoshiya et al., [1997]; Yoshiya et al., [2002]; Taenaka et Kikawa, [2013b]; et Nagai et al., [2013]. Quinze autres études à l’appui non pivot (dont certaines parrainées par AOP Orphan Pharmaceuticals) ont également été incluses en fonction du produit de référence Onoact. Un résumé de l’efficacité clinique a également été fourni.

Des quatre études pivots, trois ont été menées dans un milieu opératoire (périopératoire ou postopératoire) et étaient un essai comparatif avec placebo. L’étude restante a été menée dans un milieu non chirurgical et était un essai comparatif avec la digotoxine.

Études cliniques dans un milieu périopératoire

Yoshiya et al., (1997)

Cette étude était une étude prospective de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu et à essai comparatif avec placebo, menée en périopératoire. L’étude comprenait plusieurs sites d’étude au Japon et a été menée entre juin 1995 et juin 1996. La population étudiée était composée de patients adultes (âgés de 20 ans et plus) qui ont subi divers types de chirurgie (tête et cou, abdomen, poitrine, os et articulations) qui ont développé une tachycardie périopératoire ou une tachyarythmie (définis comme une fréquence cardiaque ≥100 battements par minute [bpm] pendant l’anesthésie). Les patients étaient exclus s’ils avaient un infarctus du myocarde aigu ou récent (dans le mois avant l’apparition de la tachycardie ou tachyarythmie), une insuffisance cardiaque grave, un bloc atrio-ventriculaire (un bloc du deuxième degré ou plus) ou une maladie du sinus, un trouble hépatique, rénal ou hématologique grave, et s’ils utilisaient des antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques.

Au total, 284 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit landiolol (nombre de patients [n] = 140), soit un placebo (n = 144). Parmi ces patients, 133 patients (groupe landiolol : n = 63; groupe placebo : n = 70) ont été classés comme patients « à haut risque » (qui avaient une cardiopathie ischémique préexistante ou une hypertension avec un risque d’aggravation de la fonction cardiaque due à une tachycardie durable), ou patients « à faible risque », 151 patients (groupe landiolol : n = 77); groupe placebo : n = 74), (avec tachyarythmie due à des maladies endocriniennes ou tachycardie durable déclenchée par la chirurgie ou l’anesthésie). La majorité des patients du sous-ensemble « à haut risque » présentaient l’hypertension comme facteur de risque. L’âge moyen était de 60,8 ans dans le groupe landiolol et de 61,5 ans dans le groupe placebo, les valeurs de tension artérielle systolique avant la dose étant respectivement de 139,9 mmHg et de 137,0 mmHg. L’âge moyen dans le sous-ensemble « à faible risque » était de 47,1 ans dans le groupe landiolol et de 45,4 ans dans le groupe placebo, les valeurs de pression artérielle systolique avant la dose étant respectivement de 122,0 mmHg et de 120,2 mmHg. La fréquence cardiaque moyenne avant la dose était de 112 bpm dans le groupe landiolol (alors qu’aucune donnée n’était disponible pour le groupe placebo). Pour la grande majorité des patients (>95 %), le type de tachyarythmie était la tachycardie sinusale.

Un traitement à l’étude a été initié si une tachycardie sinusale périopératoire (défini comme fréquence cardiaque ≥100 bpm et persistant pendant 3 minutes ou plus) ou une tachycardie supraventriculaire (défini comme une fréquence cardiaque ≥100 bpm persistant pendant 1 minute ou plus) produisait, ou si une tachycardie persistait malgré la correction des causes immédiates (une légère anesthésie ou hypovolémie). Landiolol a été administré sous forme de bol intraveineux ou de perfusion à des doses de charge de 125 mcg/kg/min pendant 1 minute, suivie d’une perfusion continue à 40 mcg/kg/min pendant 10 minutes. Un placebo (solution saline) a été administré selon le même schéma posologique pour le groupe placebo.

L’évaluation de l’efficacité à l’appui de l’indication comprenait deux paramètres : l’amélioration de la tachyarythmie et le changement de la fréquence cardiaque. La fréquence cardiaque a été surveillée avant l’induction de l’anesthésie jusqu’à 60 minutes après l’arrêt de l’administration du médicament à l’étude. Les patients qui avaient une réduction de la fréquence cardiaque de ≥20 % ont été classés comme présentant une amélioration modérée (ou meilleure). Les patients qui avaient une réduction de la fréquence cardiaque de ≥30 % ont été classés comme présentant une amélioration substantielle (ou meilleure). Le deuxième paramètre était le changement moyen de la fréquence cardiaque à 11 minutes après la dose par rapport à fréquence cardiaque de base.

Parmi les 284 patients randomisés, 244 (groupe landiolol : n = 117; groupe placebo : n = 127) ont été inclus dans l’évaluation de l’amélioration de la tachycardie. Les résultats de l’étude ont montré que 94 des 117 patients (80,3 %) du groupe landiolol ont connu une amélioration modérée (ou meilleure) du rythme cardiaque comparativement à 12 des 127 patients (9,4 %) du groupe placebo. De plus, on a observé une amélioration substantielle de la fréquence cardiaque chez 41 patients (35,0 %) du groupe landiolol comparativement à 4 patients (3,1 %) du groupe placebo. La réduction moyenne globale de la fréquence cardiaque à 11 minutes après la dose était de 26,8 % dans le groupe landiolol et de 11,5 % dans le groupe placebo.

Dans l’ensemble, l’efficacité de landiolol dans l’amélioration de la tachycardie et de la tachyarythmie a été démontrée, avec des avantages tant chez les groupes de patients à « risque élevé » qu’à « faible risque ».

Yoshiya et al., (2002)

Cette étude était une étude prospective de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu et à essai comparatif avec placebo, menée pour évaluer l’efficacité du traitement de la tachycardie supraventriculaire dans un milieu périopératoire. Cette étude comprenait 19 sites au Japon et a été menée entre novembre 1998 et mars 2000. La population étudiée était composée de patients adultes (âgés de 20 ans et plus et pesant 90 kg ou moins) ayant des antécédents de maladie cardiaque ischémique (angine ou infarctus du myocarde) ou d’hypertension ou de changements ischémique à l’électrocardiogramme, subissant divers types de chirurgie (tête et cou, abdomen, poitrine, os et articulations) qui ont développé une tachyarythmie périopératoire. Les patients ont été exclus s’ils avaient subi un infarctus du myocarde aigu ou récent (dans le mois avant l’apparition de la tachyarythmie), une insuffisance cardiaque grave (classe III ou IV de la New York Heart Association), un bloc atrio-ventriculaire (bloc de deuxième degré ou plus) ou une maladie du sinus, un trouble hépatique, rénal ou hématologique, et s’ils avaient utilisé des antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques ou des bêta-bloquants dans la semaine précédant la chirurgie.

Au total, 58 patients ont été répartis au hasard dans un ratio de 1:1 et classés comme patients « à haut risque » (qui avaient une cardiopathie ischémique préexistante ou une hypertension avec un risque d’aggravation de la fonction cardiaque due à une tachycardie soutenue), ou « à faible risque » (qui avaient subi une tachyarythmie due à des maladies endocriniennes ou tachycardie déclenchée par la chirurgie ou l’anesthésie). Parmi les 58 patients, 54 ont été traités avec landiolol ou un placebo (landiolol : n = 27; placebo : n = 27). Parmi ces 54 patients traités, 41 ont été évalués pour déterminer leur efficacité dans l’analyse (landiolol : n = 21; placebo : n = 20).

L’âge moyen des patients dans l’étude était de 58 ans dans le groupe landiolol et de 59 ans dans les groupes placebos. La fréquence cardiaque moyenne avant la dose était de 112 et 109 bpm dans les groupes landiolol et placebo, respectivement. Chez la majorité des patients, les principaux facteurs de risque étaient l’hypertension ou les changements ischémiques préopératoires. Pour 93 % des patients, la tachyarythmie était une tachycardie sinusale, alors que les patients restants avaient une fibrillation auriculaire paroxystique.

Un traitement à l’étude était initié si une tachycardie sinusale périopératoire (définie comme une fréquence cardiaque ≥120 bpm ou une fréquence cardiaque ≥100 bpm et un produit à pression de vitesse ≥15 000 bpm*mmHg pendant 3 minutes ou plus) ou une tachyarythmie supraventriculaire (définie comme une fréquence cardiaque ≥100 bpm persistant pendant 1 minute ou plus) s’est produite, ou dans le cas où la tachycardie persistait malgré la correction des causes immédiates (comme une légère anesthésie ou une hypovolémie). Landiolol a été administré sous forme de bolus intraveineux et de perfusion à des doses de mise en charge de 125 mcg/kg/min pendant 1 minute, suivie d’une perfusion continue à 40 mcg/kg/min pendant 10 minutes. Un placebo (solution saline) a été administré selon le même schéma posologique. Si aucun effet bradycardique n’était atteint dans les 5 minutes d’administration (défini comme une diminution de la fréquence cardiaque) <10 % par rapport à la valeur avant la dose), l’administration du médicament à l’étude était interrompue immédiatement.

L’évaluation de l’efficacité à l’appui de l’indication comprenait deux paramètres : l’amélioration de la tachyarythmie et le changement de la fréquence cardiaque. La fréquence cardiaque était surveillée avant l’induction de l’anesthésie jusqu’à 60 minutes après l’arrêt de l’administration de médicaments à l’étude. Les patients qui avaient une réduction de la fréquence cardiaque de ≥20 % ont été classés comme présentant une amélioration modérée (ou meilleure). Les patients qui avaient une réduction de la fréquence cardiaque de ≥30 % ont été classés comme présentant une amélioration substantielle (ou meilleure). Le deuxième paramètre était le changement moyen de la fréquence cardiaque à 5 minutes et 11 minutes après la dose par rapport à la fréquence cardiaque de base.

Les résultats de l’étude ont montré que 18 des 21 patients (85,7 %) du groupe landiolol ont connu une amélioration modérée (ou meilleure) de la fréquence cardiaque comparativement à 2 des 20 patients (10,0 %) du groupe placebo. En outre, une amélioration substantielle de la réduction de la fréquence cardiaque a été observée chez 14 patients (66,7 %) du groupe landiolol comparativement à aucun patient (0,0 %) du groupe placebo. La réduction moyenne globale de la fréquence cardiaque était de 28,3 % (groupe landiolol) par rapport à 3,5 % (groupe placebo) à 5 minutes après la dose, et de 34,9 % (groupe landiolol) par rapport à 16,4 % (groupe placebo) à 11 minutes après la dose.

Dans l’ensemble, l’efficacité de landiolol dans l’amélioration de la tachycardie et de la tachyarythmie a été démontrée, avec des avantages tant chez les groupes de patients à « risque élevé » que « faible risque ».

Étude clinique dans un milieu postopératoire

Taenaka et Kikawa (2013b)

Il s’agissait d’une étude prospective de phase III, multicentrique, randomisée, en à double insu, et à essai comparatif avec placebo, chez des patients présentant des facteurs de risque d’ischémie myocardique (hypertension, infarctus du myocarde antérieur, angine, changements ischémiques sur l’électrocardiogramme) qui ont développé une tachycardie supraventriculaire dans les 7 jours suivant la chirurgie (c.-à-d., une tachyarythmie supraventriculaire postopératoire). L’étude a été menée dans 60 centres d’études au Japon entre décembre 1996 et décembre 1997.

La population étudiée était composée de patients qui ont développé des tachyarythmies supraventriculaires postopératoires (y compris la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire, la tachyarythmie supraventriculaire paroxystique et la tachycardie sinusale) qui ont persisté malgré l’élimination des causes possibles de la tachyarythmie supraventriculaire. La majorité des patients inscrits étaient des hommes et l’âge des patients variait entre 20 et 80 ans. Le type le plus commun de tachyarythmie supraventriculaire était la tachycardie sinusale, suivi de la tachyarythmie supraventriculaire paroxystique.

Un traitement d’étude a été initié chez les patients qui ont développé une tachyarythmie supraventriculaire postopératoire, si la tachycardie sinusale (définie comme une fréquence cardiaque >120 bpm persistant pendant 3 minutes ou plus) ou tachyarythmie supraventriculaire (définie comme une fréquence cardiaque >100 bpm persistant pendant 1 minute ou plus) survenait.

Au total, 165 patients ont été inscrits à l’étude et répartis au hasard dans un rapport de 1:1:1 pour l’un des deux groupes de doses de landiolol (LM ou MH) ou pour un groupe placebo (PP). Parmi les 165 patients inscrits, 54 ont été traités avec le landiolol LM, 55 avec landiolol MH et 54 avec un placebo. Le groupe landiolol LM a d’abord reçu une faible dose « L » (dose de charge d’une minute à un taux de 0,03 mg/kg/min, suivie d’une infusion de 10 minutes à 0,01 mg/kg/min). Si la réduction ciblée de la fréquence cardiaque n’était pas atteinte à la fin de la première infusion de 10 minutes, le même groupe LM recevait ensuite une dose moyenne « M » (dose de charge d’une minute à un taux de 0,06 mg/kg/min, suivie d’une infusion de 10 minutes à 0,02 mg/kg/min). Le groupe landiolol MH a reçu la première dose « M ». Si la réduction ciblée de la fréquence cardiaque n’était pas atteinte à la fin de la première infusion de 10 minutes, le même groupe MH recevait ensuite une dose élevée « H » (dose de mise en charge d’une minute à un taux de 0,125 mg/kg/min, suivie d’une infusion de 10 minutes à 0,04 mg/kg/min). Le groupe placebo PP a reçu la dose « P » (dose de charge d’une minute à un taux de 0 mg/kg/min, suivie d’une infusion de 10 minutes à 0 mg/kg/min) suivie d’une autre dose « P ».

L’évaluation de l’efficacité comprenait deux paramètres clés. Le premier paramètre était le pourcentage de patients qui répondaient aux critères d’amélioration de fréquence cardiaque (fréquence cardiaque <100 bpm et diminution de la fréquence cardiaque de ≥20 % par rapport à la valeur de référence, deux heures après l’administration). Le deuxième paramètre était le changement moyen de la fréquence cardiaque après l’administration de la dose par rapport à la fréquence cardiaque de base.

Les résultats des patients restés dans l’étude après l’interruption et la fin de la perfusion ont montré qu’une amélioration de la fréquence cardiaque après la dose finale du médicament à l’étude était observée chez 29 des 48 patients (60,4 %) et 21 des 50 patients (42,0 %) des groupes landiolol LM et MH, respectivement. En comparaison, aucune amélioration de la fréquence cardiaque n’a été observée chez les 48 patients traités par placebo. En ce qui concerne le premier paramètre clé, le taux d’amélioration de la fréquence cardiaque après la dose initiale du médicament à l’étude était de 8,3 % et de 22,0 % dans les groupes landiolol LM et MH, respectivement, contre 0,0 % dans le groupe placebo. En ce qui concerne le deuxième paramètre clé, le changement de la fréquence cardiaque après la dose initiale du médicament à l’étude, elle a diminué de 15,0 %, de 13,7 % et de 1,6 % dans les groupes LM, MH et placebo, respectivement. Après l’administration (ou à la cessation), la fréquence cardiaque a diminué de 23,3 %, 18,9 % et 2,4 % dans les groupes LM, MH et placebo, respectivement.

Étude clinique dans un milieu non chirurgical

Nagai et al., (2013)

Il s’agissait d’une étude prospective, multicentrique, randomisée, à simple insu, de phase III à contrôle actif, menée dans un milieu non chirurgical chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche. L’étude a été menée dans 95 centres d’études au Japon entre mars 2011 et août 2012.

Les principaux critères d’inclusion étaient les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire et de fraction d’éjection du ventricule gauche (25 % à 50 %) présentant une tachycardie (définie comme une fréquence cardiaque ≥120 bpm) dans un contexte non chirurgical. Les patients ont été exclus s’ils avaient besoin de cardioversion électrique, une sténose valvulaire sévère, une hyperthyroïdie soupçonnée ou confirmée, un stimulateur cardiaque implantable ou un défibrillateur interne, une ventilation mécanique ou un choc cardiogénique (définis comme une tension artérielle systolique <90 mmHg).

L’utilisation de médicaments antiarythmiques, de médicaments sympathomimétiques, de médicaments sympatholytiques, l’usage de défibrillateurs, l’ablation de cathéter et la thérapie par stimulateur cardiaque étaient interdits jusqu’à ce que toutes les observations soient terminées 2 heures après le début du traitement. Toutefois, les patients traités avec des bêta-bloquants par voie orale (carvedilol ou bisoprolol) ou des préparations digitales par voie orale pour l’insuffisance cardiaque chronique, la fibrillation auriculaire chronique ou le flutter auriculaire chronique pourraient participer à l’étude sous traitement continu sans modification de leurs doses.

L’étude comprenait 200 patients randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir le traitement par landiolol (n = 93) ou le traitement par digoxine (n = 107). Le traitement a été administré sous forme de perfusion intraveineuse continue, amorcée à une dose de 1 mcg/kg/min, et titré à une dose maximale de 10 mcg/kg/min selon l’état du patient. Landiolol a été administré pendant au moins 2 heures et jusqu’à 72 heures. La digoxine a été administrée sous forme de perfusion intraveineuse continue, commencée à une dose de 0,25 mg et pouvant être titrée en moins de 72 heures selon l’état du patient. Pour les patients traités avec de la digitale par voie orale, la dose parentérale de digoxine pouvait être réduite à 0,125 mg selon l’état du patient pour prévenir l’intoxication à la digitale. La dose moyenne de landiolol était de 6,7 mcg/kg/min à 2 heures et de 6,3 mcg/kg/min pendant tout le traitement. La durée moyenne du traitement au landiolol était de 20,4 heures.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de base étaient très semblables entre les deux groupes de traitement. Dans le groupe de traitement landiolol, 77,2 % des patients ont été classés dans la classe III de la New York Heart Association (NYHA) et 22,8 % des patients étaient dans la classe IV de la NYHA, par rapport à 86,0 % et 14,0 %, respectivement, chez les patients traités à la digoxine. La moyenne de la fraction d’éjection du ventricule gauche était de 36,4 % dans le groupe de traitement au landiolol par rapport à 36,7 % dans le groupe de traitement à la digoxine. La maladie cardiovasculaire la plus courante au point de départ était l’hypertension (68 % dans le groupe landiolol et 65 % dans le groupe digoxine), suivie de la cardiopathie ischémique (13 % dans le groupe landiolol et 17 % dans le groupe digoxine). Le type d’arythmie le plus courant était la fibrillation auriculaire, qui s’est produit chez 86 % des patients traités au landiolol et 88 % chez les patients traités à la digoxine. La fréquence cardiaque moyenne avant la dose était de 138 bpm dans les deux groupes.

L’amélioration réussie de la fréquence cardiaque a été définie comme étant une réduction de ≥20 % de la fréquence cardiaque et une fréquence cardiaque de <110 bpm à 2 heures après le début de l’administration intraveineuse de landiolol ou de digoxine.

Les résultats de l’étude ont montré qu’une amélioration de la fréquence cardiaque a été observée chez 40 des 82 patients (48,0 %) du groupe traité au landiolol comparativement à 13 des 98 patients (13,9 %) du groupe traité à la digoxine. La réduction moyenne de la fréquence cardiaque de base à deux heures était de 19,6 % dans le groupe landiolol et de 11,6 % dans le groupe digoxine.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Sibboran a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Sibboran (chlorhydrate de landiolol) est indiqué pour la réduction à court terme de la fréquence ventriculaire chez les patients atteints de tachycardie supraventriculaire, y compris de fibrillation auriculaire et de flutter auriculaire.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Sibboran (chlorhydrate de landiolol) est indiqué pour la réduction à court terme de la fréquence ventriculaire chez les patients atteints de tachycardie supraventriculaire, y compris la fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire dans les circonstances périopératoires, postopératoires ou autres circonstances aiguës où un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire avec un agent à action brève est souhaitable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sibboran approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d’innocuité de Sibboran était fondé sur 38 études cliniques publiées soumises (y compris, les quatre études pivot), quatre études cliniques parrainées par AOP Orphan Pharmaceuticals, l’expérience post mise en marché (rapports périodiques de pharmacovigilance [de février 2017 à 2020] du produit de référence Rapibloc, et les données après la mise en marché du formulaire d’entrevue sur le médicament [2013a] du produit de référence Onoact).

Dans les quatre études pivots, les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées étaient l’hypotension. En périopératoire, 33 patients du groupe landiolol avaient une tension artérielle réduite comparativement à 11 patients du groupe placebo. En postopératoire, 11 patients traités au landiolol ont présenté une diminution de la tension artérielle comparativement à un patient traité au placebo.

Dans l’étude de Nagai et al., (2013), qui a été menée dans un cadre non chirurgical, l’événement indésirable le plus courant dans le groupe de traitement par le landiolol par rapport au groupe de traitement par la digoxine était l’hypotension (7 patients par rapport à 4 patients, respectivement), les vomissements (4 patients [4,3 %] par rapport à 1 patient [0,9 %], respectivement), les nausées, l’augmentation de la créatinine sérique et l’augmentation de l’urée sanguine (3 patients [3,2 %] par rapport à aucun patient du groupe digoxine, 3 patients [2,8 %] et 1 patient [0,9 %] respectivement du groupe digoxine) et l’asthme (1 patient [1,1 %] par rapport à aucun patient du groupe digoxine). Deux événements indésirables graves ont été signalés dans le groupe de traitement par landiolol (insuffisance cardiaque congestive et accident vasculaire cérébral (AVC) dû à une embolie cardiaque chez un patient chacun). L’événement d’insuffisance cardiaque a été fatal, cependant, une relation avec landiolol n’a pas été établie dans l’étude.

De même, en postopératoire, les événements indésirables les plus courants rapportés avant et après l’autorisation du médicament étaient l’hypotension artérielle (avant l’autorisation : 38 patients [15,9 %] et après l’autorisation : 37 patients [6,1 %]), et une atteinte hépatique (troubles hépatobiliaires : 0 et 3 [0,5 %] et anomalies hépatiques de laboratoire : 28 [11,7 %] 5 [0,8 %] avant et après l’autorisation respectivement).

Les données après la mise en marché du formulaire d’entrevue sur le médicament (2013a) pour le produit de référence Onoact présentaient un profil événement indésirable semblable à celui des quatre études cliniques pivots. Les événements indésirables les plus courants rapportés étaient l’hypotension artérielle (29 patients [4,5 %]), la bradycardie (5 patients [0,8 %]), une déficience hépatique (trouble de la fonction hépatique chez 3 patients [0,5 %], un taux élevé de transaminase aspartate chez 4 patients [0,6 %] et un taux élevé de bilirubine sanguine chez 2 patients [0,3 %]). Un patient a eu bronchospasme post-autorisation. Dans les données de préautorisation de ce formulaire d’entrevue, des événements indésirables communs similaires ont été observés (hypotension artérielle chez 60 patients [11,7 %], bradycardie chez 3 patients (0,6 %) et anomalies hépatiques en laboratoire. Un patient fut atteint d’asthme. Les événements indésirables graves signalés dans le formulaire d’entrevue sur le médicament Onoact (2013a) étaient le choc (1 patient), l’arrêt cardiaque (2 patients), le bloc atrio-ventriculaire complet (incidence inconnue), la pause sinusale (1 patient), l’insuffisance cardiaque (incidence inconnue) et la bradycardie grave (2 patients). Les résultats n’ont pas été précisés.

Trois des quatre études cliniques financées par AOP Orphan Pharmaceuticals ont été complétées et ne comprenaient que des sujets sains. Les événements indésirables les plus souvent signalés étaient des maux de tête. Il n’y a pas eu d’hypotension, de bradycardie, d’événements indésirables graves ou de décès.

Dans les rapports périodiques de pharmacovigilance de février 2017 à 2020, il a été signalé que cinq patients avaient présenté une diminution de la tension artérielle ou de l’hypotension (4 cas étaient graves et 1 cas non sérieux), deux patients avaient une bradycardie grave, deux patients ont eu besoin d’une réanimation. La syncope, l’angine de poitrine, l’arrêt cardiaque et le collapsus circulatoire ont été signalés comme événements indésirables graves chez un patient respectivement.

Dans l’ensemble, les événements indésirables les plus courants observés avec l’utilisation de landiolol dans les 38 études cliniques (2 101 patients) étaient l’hypotension (6,4 %), suivie de la bradycardie (1,5 %). Ces deux événements indésirables sont connus et attendues en raison du mécanisme d’action de landiolol. Dans les études contrôlées par placebo, une proportion plus élevée de patients traités par landiolol présentaient une hypotension (5,4 %) comparativement aux patients traités par placebo (1,1 %). Dans le formulaire d’entrevue de médicament (2013a) après la mise en marché, les événements indésirables les plus courants étaient la diminution de la tension artérielle et l’hypotension (18,2 %), les anomalies des tests hépatiques (2,5 %) et la bradycardie (0,6 %).

En plus de l’hypotension et de la bradycardie, d’autres risques importants ont été observés. De rares cas de choc (0,05 %), d’AVC embolique (0,05 %) et d’insuffisance cardiaque (0,05 %) ont été observés dans les études cliniques. Dans les études contrôlées, un patient a subi une pause sinusale et dans les études non contrôlées, un patient a subi un arrêt cardiaque. Dans les rapports après la mise en marché, deux patients ont eu un arrêt cardiaque et trois ont eu des pauses sinusales. En outre, dans le rapport périodique de pharmacovigilance de 2020, on a signalé des événements indésirables graves, un choc, un arrêt cardiaque, une pause sinusale et un bloc atrio-ventriculaire complet avec fréquence inconnue. Un événement d’arrêt cardiaque a été fatal. Par conséquent, des mises en garde et des précautions importantes ont été ajoutées à la Monographie de produit de Sibboran afin de souligner la nécessité d’une surveillance continue de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle.

L’hépatotoxicité est également un risque associé à l’usage de Sibboran. Dans les études contrôlées par placebo, on a aussi observé une incidence plus élevée de tests anormaux en laboratoire anormaux associés à des troubles hépatobiliaires chez les patients traités par landiolol (11 %) que chez les patients traités par placebo (1,4 %). En outre, des cas de troubles de la fonction hépatique (0,4 %), de transaminase aspartate élevée (0,4 %), de bilirubine élevée (0,4 %), de lactate déshydrogénase élevé (0,2 %) et de transaminase alanine élevée (0,2 %) ont été signalés après la mise en marché. Étant donné que les données concernant le traitement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sont limitées, une mise en garde a été incluse dans la Monographie de produit de Sibboran. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la Monographie de produit de Sibboran approuvée pour traiter d’autres renseignements manquants, comme des données limitées sur l’utilisation à long terme (>24 heures), information limitée dans les études publiées sur les résultats d’une évaluation en laboratoire et sur l’utilisation chez les patients atteints d’infarctus du myocarde grave ou récent (dans un délai d’un mois).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sibboran approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Conformément à la Ligne directrice : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation), de Santé Canada, les renseignements non cliniques sur Sibboran provenant de tiers ont été fournis à partir d’un examen exhaustif de la documentation fondée sur le produit de référence japonais commercialisé Onoact, ainsi que sur les non-études cliniques effectuées par AOP Orphan Pharmaceuticals.

Les études pharmacologiques non cliniques soumises ont confirmé la spécificité et la sélectivité de landiolol (l’ingrédient médicinal de Sibboran) pour le bêta-1-adrénerécepteur lors d’essais chez des spécimens récepteurs de rats, de cochons d’Inde et de chiens. De plus, dans une étude in vitro utilisant des oreillettes droites et des bandes trachéales de cochons d’Inde, on a montré que la cardiosélectivité était environ 8 fois plus élevée que celle de l’esmolol et 375 fois plus grande que celle du propranolol (ratios de 255 par rapport à 33 par rapport à 0,68).

Les paramètres pharmacocinétiques de landiolol ont été évalués dans une série d’études in vitro et in vivo démontrant que les rats et les chiens étaient des espèces acceptables pour l’évaluation de l’innocuité de landiolol et de ses principaux métabolites. La distribution de la radioactivité a été observée dans le placenta de rats gravides dont les niveaux de radioactivité étaient faibles et transférés au fœtus. Bien que l’absorption gastro-intestinale de landiolol soit inconnue, le landiolol migre vers le lait chez les rats en lactation, ce qui indique une transmission potentielle de landiolol par le lait vers les jeunes nourris. Le landiolol est éliminé principalement par clairance métabolique et les profils de biotransformation sont qualitativement semblables chez les espèces sélectionnées.

Le programme de toxicologie non clinique a montré qu’une seule perfusion intraveineuse de landiolol n’a entraîné aucun effet indésirable lié au médicament jusqu’à un taux de perfusion de 0,11 mg/kg/min (environ trois fois supérieur au facteur d’innocuité). L’administration intraveineuse de landiolol par bolus (sur une période de 28 jours) était mortelle chez les rats (à une dose de 100 mg/kg/jour) et causait des événements indésirables aigus chez les chiens (à une dose de 25 et 50 mg/kg/jour). Cependant, la létalité chez les rats a été observée à 400 fois le taux maximal de perfusion humaine (16,2 mg/kg/min). Des doses répétées de landiolol par l’administration intraveineuse continue (la voie clinique prévue) n’ont entraîné aucun événement indésirable significatif à une marge de sécurité de 14 fois avec le landiolol (0,6 mg/kg/min).

Le landiolol et les impuretés associées n’étaient pas génotoxiques dans une batterie d’études de génotoxicité in vitro et in vivo. Des doses répétées avec le landiolol par l’administration intraveineuse par bolus (16,1 mg/kg/min) chez les rats et de lapins gravides ont entraîné une réduction de la survie des petits ainsi qu’un retard d’ossification chez les rats, mais sans différences notables dans le développement et le comportement de la progéniture des rats et des lapins. La marge de sécurité était d’environ 200 fois (la concentration sans effet nocif observé était de 8,1 mg/kg/min) du taux de perfusion maximal humain (0,04 mg/kg/min) dans les études de reproduction et de développement soumises. Landiolol n’était pas hémolytique, ne causait aucune irritation locale connexe chez les lapins et était considéré comme présentant un risque très faible de phototoxicité.

Dans l’ensemble, le programme de pharmacologie non clinique et de toxicologie de Sibboran est adéquat et jugé acceptable.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Sibboran approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Sibboran montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 25 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.