Sommaire des motifs de décision portant sur Uplizna

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Uplizna?, l’examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Uplizna a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Uplizna est un anticorps cytolytique dirigé contre le CD19. Le mécanisme précis par lequel l’inébilizumab (l’ingrédient médicinal d’Uplizna) exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) est inconnu, mais on suppose qu’il implique la liaison à CD19, un antigène de surface cellulaire présent sur les précurseurs des lymphocytes B et sur les lymphocytes B matures. Après sa liaison à la surface cellulaire des lymphocytes B, l’inébilizumab entraîne une cytolyse cellulaire dépendante des anticorps.

D’après la concentration observée à partir de la période contrôlée à répartition aléatoire (PCR) de l’étude pivot 1155, on a caractérisé la pharmacocinétique de l’inébilizumab chez les patients atteints de TSNMO à la suite d’un schéma posologique de 300 mg administré par voie intraveineuse. On n’a recueilli aucune donnée pharmacocinétique pendant la période ouverte de l’étude. On a évalué les effets des covariables potentielles sur la pharmacocinétique de l’inébilizumab chez les patients atteints de TSNMO au moyen d’une analyse pharmacocinétique de la population à l’aide de données regroupées provenant de 213 patients (total de 1 617 échantillons) de l’étude 1155 et des deux études de phase I effectuées chez les patients atteints de sclérose systémique (étude CP200) ou de sclérose en plaques (étude 1102).

Après l’administration intraveineuse de 300 mg d’inébilizumab le premier et le 15^e jour, la concentration maximale moyenne était de 104 mcg/ml et de 116 mcg/ml, respectivement. La demi‑vie terminale moyenne de l’inébilizumab était d’environ 18 jours et le changement cumulatif moyen dans la surface sous la courbe de concentration (SSC) était de 3 130 mcg d/ml à la 26^e semaine. L’analyse de la population a déterminé que le poids corporel est une covariable importante. La clairance de l’inébilizumab augmente avec le poids corporel. Chez les patients atteints de TSNMO, on a observé une variabilité d’exposition d’environ 20 % (SSC du jour 0 au 14^e jour [SSC_0-14j] et une SSC cumulative à la 26^e semaine) entre les patients ayant un poids corporel plus léger (intervalle : de 38 à 57 kg) et un poids corporel plus élevé (intervalle : de 78 à 148 kg). L’état sérologique de l’immunoglobuline G anti‑aquaporine‑4 (AQP4‑IgG), l’âge, le sexe et la race n’ont eu aucun effet important sur la pharmacocinétique de l’inébilizumab. Malgré la variabilité due à l’effet du poids corporel, l’analyse exposition‑réponse a démontré une relation plate entre l’exposition et l’efficacité (paramètres primaires et principaux paramètres secondaires) ainsi que l’innocuité (incidence des événements indésirables ou des événements indésirables graves). Ces résultats appuient la dose fixe proposée de 300 mg d’inébilizumab pour le traitement des TSNMO et par conséquent, aucun ajustement de dose n’est jugé nécessaire.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Uplizna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a fondé l’efficacité d’Uplizna comme monothérapie pour le traitement des TSNMO chez les patients adultes qui sont porteurs de l’anti‑AQP4‑IgG sur les résultats de l’étude 1155, une étude pivot de phase II/III multicentrique, multinationale, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. La conception de l’étude comprenait deux parties, une période contrôlée à répartition aléatoire (PCR) et une période ouverte.

L’étude 1155 incluait les patients qui avaient eu au moins une attaque aiguë des TSNMO au cours de l’année précédente ou au moins deux attaques au cours des deux années précédentes nécessitant un traitement de secours (p. ex., stéroïdes, échange plasmique, immunoglobuline par voie intraveineuse) et qui avaient obtenu un score de 7,5 ou moins sur l’échelle étendue d’incapacité (Expanded Disability Status Scale [EDSS]) (les patients ayant un score EDSS de 8,0 étaient également admissibles s’ils étaient jugés capables de participer à l’étude). L’EDSS est une échelle utilisée pour évaluer la déficience neurologique dans les cas de sclérose en plaques. Elle se compose de sept scores du système fonctionnel testant les fonctions visuelles, du tronc cérébral, pyramidales, cérébelleuses, sensorielles, intestinales et de la vessie, et cérébrales, qui sont utilisés pour obtenir un score EDSS allant de 0 (examen neurologique normal) à 10 (décès causé par la sclérose en plaques).

Les patients étaient exclus de l’étude s’ils avaient déjà reçu des immunosuppresseurs dans un intervalle précisé pour chaque traitement. L’utilisation d’immunosuppresseurs comme traitement de fond pour la prévention d’une poussée des TSNMO a été interdite pendant la PCR. L’utilisation de corticostéroïdes, par voie orale ou intraveineuse, est également interdite pendant la phase aveugle de l’étude, à l’exception de la prémédication pour le traitement expérimental et le traitement en cas de poussée.

Les données sur l’efficacité examinées pour cette présentation portaient principalement sur les patients porteurs de l’anti‑AQP4‑IgG, puisque les données d’efficacité sur les patients séronégatifs anti-AQP4-IgG sont limitées.

L’étude 1155 comprenait 213 patients porteurs de l’AQP4‑IgG atteints de TSNMO. Au cours de la PCR, 161 des 213 patients ont reçu un traitement au moyen d’Uplizna (300 mg) et 52 patients ont reçu un placebo. Le traitement à l’étude a été administré sous forme de perfusion intraveineuse de 90 minutes par l’intermédiaire d’une pompe à perfusion le premier et le 15^e jour au début de la PCR. Cette dose a été suivie d’une seule perfusion intraveineuse (300 mg) aux six mois. Les patients sont restés dans la PCR pendant un maximum de 197 jours s’ils n’ont pas eu de poussée. Une fois la PCR terminée, ils ont alors eu la possibilité de s’inscrire à une période ouverte. Dans la période ouverte les patients qui ont reçu Uplizna pendant la PCR ont ensuite reçu Uplizna dans la période ouverte 1^e jour et un placebo dans la période ouverte 15^e jour ensuite 300 mg Uplizna tous les 6 mois. Les patients qui ont reçu un placebo pendant la PCR ont commencé le traitement au moyen d’Uplizna au cours de la période ouverte.

Un comité d’arbitrage indépendant et à l’insu a évalué toutes les poussées que les patients ont eu et il a déterminé si les poussées répondaient aux critères définis par le protocole. Lorsque la poussée confirmée par arbitrage a été confirmée, on a retiré le patient de la PCR et on lui a offert l’option de s’inscrire à la période ouverte et de commencer le traitement au moyen d’Uplizna après l’administration du traitement de secours. Les patients pour qui la poussée n’a pas été confirmée par le comité d’arbitrage ont continué à participer à la PCR jusqu’au 197^e jour ou jusqu’à ce qu’une autre attaque ait été confirmée par le comité d’arbitrage.

La durée de la période ouverte était d’au moins 12 mois et d’au plus trois ans après l’entrée du dernier patient. Les patients inscrits pouvaient choisir de quitter la période ouverte à tout moment, peu importe la raison, y compris pour rechercher des options de traitement de rechange; à ce moment‑là ils sont entrés dans la période de suivi de l’innocuité de 12 mois (à moins que le consentement n’ait été retiré).

Les caractéristiques démographiques de base et les caractéristiques de la maladie ont été équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les patients, 52 % étaient des Blancs, 21 % étaient des Asiatiques et 9 % étaient des Noirs ou des Afro‑Américains. Les femmes représentaient 94 % de la population étudiée. L’âge moyen était de 43 ans (intervalle de 18 à 74 ans). Le score moyen global à l’EDSS était de 3,94. Le nombre total de poussées dans les deux années précédant la répartition aléatoire était de deux ou plus chez 83 % des patients.

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude 1155 était le moment (c’est‑à‑dire le nombre de jours) où la première poussée des TSNMO a été confirmée par arbitrage au plus tard le 197^e jour. D’autres mesures du principal paramètre secondaire comprenaient l’aggravation de la valeur de référence de l’EDSS au cours de la dernière visite au cours de la PCR, le changement de la valeur de référence dans l’acuité visuelle à faible contraste mesurée par l’échelle des anneaux brisés de Landolt à faible contraste à la dernière visite au cours de la PCR, le total cumulé des lésions à l’imagerie par résonance magnétique active (nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium ou lésions T2 nouvelles/élargies) pendant la PCR et le nombre hospitalisations pour les cas de TSNMO. On a considéré qu’un patient avait une détérioration du score d’EDSS si l’un des critères suivants était satisfait :

• l’aggravation de deux points ou plus du score d’EDSS pour les patients ayant un score de départ de 0;

• l’aggravation de deux points ou plus du score d’EDSS pour les patients ayant un score de départ de 1 à 5;

• l’aggravation de deux points ou plus du score d’EDSS pour les patients ayant un score de départ de 5,5 ou plus.

Les résultats de l’étude 1155 ont démontré que le temps d’apparition de la première poussée confirmée par arbitrage était beaucoup plus long chez les patients qui ont été traités au moyen d’Uplizna que chez les patients qui ont reçu un placebo avec une réduction du risque relatif de 77 % (p < 0,0001) dans la population porteuse de l’AQP4‑IgG. La réduction démontrée des poussées confirmées par arbitrage était cliniquement significative et statistiquement importante. Ces résultats ont été corroborés par les analyses de sensibilité pertinentes.

Les paramètres secondaires, comme la diminution de l’incidence de la gravité sur l’EDSS et la diminution du taux d’hospitalisation annualisée liée aux TSNMO, appuient également les résultats du paramètre d’efficacité primaire.

En conclusion, les données sur l’efficacité évaluées dans cette présentation ont établi l’efficacité d’Uplizna comme monothérapie pour le traitement des TSNMO chez les patients adultes qui sont porteurs de l’AQP4‑IgG. Le mécanisme d’action d’Uplizna est distinct des autres médicaments actuellement autorisés pour cette indication. Par conséquent, Uplizna constitue une option de traitement pour les patients atteints de TSNMO.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Uplizna a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Uplinza (inébilizumab pour injection) est indiqué en monothérapie pour le traitement des troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO), chez les patients adultes porteurs de l’immunoglobuline G anti-aquaporine-4 (AQP4-IgG).

Le traitement doit être administré sous la supervision d’un professionnel de la santé qualifié.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Uplizna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué l’innocuité clinique d’Uplizna au cours d’une étude pivot de phase II/III multicentrique, multinationale, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (étude 1155). Cette étude consistait en une PCR de 197 jours, suivi d’une période ouverte d’une durée allant de 12 mois à trois ans.

Dans l’ensemble de la PCR et de la période ouverte, 208 patients atteints de TSNMO porteurs de l’anti‑AQP4‑IgG ont reçu une ou plusieurs doses d’Uplizna. Parmi eux, 197 patients ont été exposés à Uplizna pendant au moins six mois et 189 patients ont été exposés à Uplizna pendant au moins un an. L’exposition à Uplizna a totalisé 667,5 années‑personnes.

Dans l’ensemble de la PCR et de la période ouverte, les réactions indésirables les plus courantes chez ≥ 10 % des patients atteints de TSNMO AQP4‑IgG séropositif qui ont reçu Uplizna étaient l’infection urinaire (27 %), la nasopharyngite (21 %), l’arthralgie (17 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (17 %), les maux de tête (16 %), les maux de dos et la réaction liée à la perfusion (13 %). Les réactions indésirables graves les plus fréquentes (qui se produisent chez au moins 2 % des patients) sont les infections (11 %) (y compris les infections urinaires [4 %] et la pneumonie [2 %]). Il y a eu six patients qui ont eu des événements indésirables entraînant une interruption permanente du traitement. Ces événements indésirables étaient la neutropénie, le syndrome de sevrage des stéroïdes, la stéatose hépatique, la pneumonie atypique, la pneumonie, l’augmentation des taux des enzymes hépatiques et la myasthénie grave.

Comme pour d’autres traitements qui entraînent la déplétion des lymphocytes B, Uplizna peut accroître la susceptibilité aux infections. Dans l’étude 1155, un patient est décédé après avoir développé de nouvelles lésions cérébrales pour lesquelles un diagnostic définitif n’a pu être établi. Cependant, le diagnostic différentiel incluait une leucoencéphalopathie multifocale progressive, une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus John Cunningham. La taille de l’échantillon et la durée des études cliniques limitent la capacité de détecter des événements rares. Les tumeurs malignes sont également un risque lié aux traitements immunomodulateurs. Les risques sont gérés par un étiquetage approprié (Mises en garde et précautions) dans la monographie de produit approuvée d’Uplizna. De plus, les professionnels de la santé distribueront des cartes d’alerte aux patients et à leurs soignants pour les informer des symptômes des infections graves. Il s’agit de leucoencéphalopathie multifocale progressive, de réactivation virale et d’infections opportunistes qui peuvent survenir avec le traitement au moyen d’Uplizna. Les patients sont encouragés à consulter rapidement un médecin s’ils présentent l’un de ces symptômes. Le promoteur surveillera les événements indésirables présentant un intérêt particulier et présentera régulièrement des mises à jour à Santé Canada.

Le traitement avec n’importe quelle protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité, au cours duquel des anticorps anti‑médicament peuvent se développer et pourraient potentiellement neutraliser l’activité biologique de l’inébilizumab (l’ingrédient médicinal dans Uplizna). Dans l’étude 1155, 7,1 % des patients qui ont reçu Uplizna ont présenté des anticorps anti-médicaments émergeants qui se sont développés ou ont augmenté de manière importante par rapport au niveau de départ après l’administration d’Uplizna. Bien que ces données ne démontrent pas l’incidence du développement d’anticorps anti‑inébilizumab sur l’efficacité ou l’innocuité d’Uplizna chez ces patients, les données disponibles sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions définitives.

Dans l’ensemble, Uplizna était habituellement sûr et bien toléré chez les patients adultes atteints de TSNMO porteurs de l’AQP4‑IgG. Des mises en garde et des précautions appropriées sont présentes dans la monographie de produit approuvée d’Uplizna pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Uplizna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Uplizna?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) d’Uplizna a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Les données pharmacodynamiques primaires soutiennent l’inébilizumab (l’ingrédient médicinal d’Uplizna) qui se lie au CD19 et induisent une cytotoxicité cellulaire dépendante de l’anticorps et une déplétion des lymphocytes B CD19+.

On a effectué des études de toxicologie chez des souris transgéniques exprimant la protéine CD19 humaine à des doses de 3 mg/kg et de 30 mg/kg de poids corporel une fois par semaine. Dans ces études, l’administration d’inébilizumab a entraîné une déplétion des lymphocytes B dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes, ce qui est conforme à l’activité pharmacologique prévue de l’inébilizumab. On n’a observé aucun effet indésirable dans les études de toxicité à dose répétée par voie intraveineuse d’une durée maximale de six mois. Cependant, des doses répétées par voie sous‑cutanée aux mêmes doses ont entraîné des lésions cutanées importantes (ulcérations avec inflammation) chez certains animaux qui ont nécessité une euthanasie précoce pour des raisons humanitaires. Un animal a également développé une infection bactérienne dans sa peau ulcérée. Ces résultats sont considérés comme liés aux effets immunosuppresseurs de l’inébilizumab.

On a observé une diminution de la fertilité après l’administration intraveineuse aux mâles et aux femelles dans le cadre d’une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofoetal. Bien que l’on n’ait observé aucun effet tératogène, l’exposition maternelle aux deux doses de l’inébilizumab a entraîné la présence d’inébilizumab dans le sérum fœtal et une réduction grave des lymphocytes B dans le sang périphérique fœtal et le foie du fœtus.

L’exposition maternelle à l’inébilizumab dans une étude sur le développement prénatal et postnatal a également entraîné la présence de cette substance dans le sérum des petits et une réduction grave des lymphocytes B dans le sang périphérique, la rate et la moelle osseuse des petits. Cette étude a été accompagnée d’une immunotoxicité chez les petits aux deux doses maternelles mises à l’essai en fonction d’une réduction de la réponse immunitaire malgré la récupération des niveaux de lymphocytes B, démontrant une modification de la fonction normale des lymphocytes B.

Les résultats ci‑dessus indiquent que l’inébilizumab traverse la barrière placentaire et est également excrété dans le lait. Il a un effet pharmacologique sur les fœtus et un effet indésirable sur les petits à l’exposition maternelle animale inférieur à l’exposition humaine estimée.

On n’a pas effectué d’études de cancérogénicité et de génotoxicité, ce qui a été jugé acceptable et conforme aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use inititulées « Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals - Scientific guideline (ICH: S6[R1]) » (Évaluation préclinique de l'innocuité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie S6[R1]).

Tous les risques cernés dans les études toxicologiques, y compris les résultats de la diminution de la fertilité, l’immunotoxicité sur le développement postnatal chez les petits et le transfert par la barrière placentaire, ont été indiqués dans la monographie de produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Uplizna approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’ingrédient médicinal d’Uplizna, l’inébilizumab, est un anticorps monoclonal humain de l’immunoglobuline G sous‑catégorie 1 à chaînes légères kappa (IgG1κ) qui se lie spécifiquement au CD19, un antigène de surface cellulaire présent sur les précurseurs des lymphocytes B et sur les lymphocytes B matures. Après la liaison de la surface cellulaire aux lymphocytes B, l’inébilizumab entraîne l’activation des cellules effectrices et l’induction de l’activité cytotoxique cellulaire dépendante de l’anticorps, résultant en une déplétion des lymphocytes B porteurs de la protéine CD19. On pense que ces lymphocytes B jouent un rôle clé dans la pathogenèse des troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO). Bien que le mécanisme précis par lequel l’inébilizumab exerce ses effets thérapeutiques sur les TSNMO ne soit pas connu, on présume qu’il implique une déplétion des lymphocytes B et peut également inclure la suppression de la sécrétion d’anticorps.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que l’inébilizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

On a signalé et caractérisé les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication et de l’entreposage. Ces produits se sont avérés conformes aux limites établies et sont jugés acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, l’inébilizumab, est produite dans une lignée cellulaire de mammifères (ovaire du hamster chinois [OHC]) au moyen de la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant. La fabrication est fondée sur un système de banque de cellules de travail et maîtresses, où les banques de cellules de travail et les banques de cellules maîtresses ont été soigneusement caractérisées et mises à l’essai pour détecter les contaminants adventifs et les virus endogènes, conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Les résultats d’études de caractérisation génétique ont également démontré la stabilité de ces banques cellulaires.

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse comprend une série d’étapes qui comprennent la culture cellulaire, l’expansion préculture, la production de bioréacteurs, la récolte, la clarification, la chromatographie, l’inactivation virale, l’ultrafiltration, la purification et la formulation. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont considérées comme convenables et conformes aux normes appropriées pour leur utilisation prévue.

L’élaboration de la substance médicamenteuse a nécessité un processus pilote initial qui a été utilisé pour fabriquer des lots non cliniques et toxicologiques. L’augmentation de l’échelle et l’introduction de la banque de cellules maîtresses ainsi qu’un changement mineur à la formulation ont donné lieu à la substance médicamenteuse utilisée dans les études cliniques de phase I. La substance médicamenteuse utilisée dans les études de phase II et de phase III comprenait une autre augmentation de l’échelle de fabrication, l’introduction de la banque de cellules de travail et l’optimisation des étapes de purification. Enfin, le procédé a été transféré du site de fabrication clinique à une installation commerciale et élargi à la fabrication de la substance médicamenteuse commerciale. On a fourni des données de comparabilité obtenues par des analyses des attributs de qualité essentiels, des études de caractérisation et de dégradation forcée pour les substances médicamenteuses fabriquées par chaque procédé, démontrant que les changements de processus n’ont pas eu d’incidence négative sur la qualité du produit.

Produit médicamenteux

Uplizna est fournie sous forme de solution claire à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, stérile, sans agent de conservation, fournie dans un flacon à dose unique contenant 100 mg d’inébilizumab en solution de 10 ml. Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % disponible commercialement, le produit est destiné à la perfusion intraveineuse.

La méthode de fabrication et les contrôles utilisés au cours du processus de fabrication du produit médicamenteux sont valides et considérés comme étant dûment contrôlés à l’intérieur de limites justifiées.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont mis à l’essai en fonction de normes de référence appropriées pour vérifier qu’ils satisfont aux spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

Dans le cadre du programme d’essais de mise en circulation de lots et d’évaluation de Santé Canada, des lots de produits finaux fabriqués consécutivement ont été mis à l’essai, évalués et jugés conformes aux caractéristiques du produit médicamenteux et démontrant l’uniformité de la fabrication.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée pour Uplizna, qui est de 36 mois à une température de 2 °C à 8 °C, est jugée acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système de fermeture des contenants a été démontrée par des essais cliniques et des études de stabilité. Le système de fermeture des conteneurs répondait à tous les critères d’acceptation des essais de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme étant acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés adéquats pour les activités et les produits fabriqués

D’après le résultat de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse comprend des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien. Le procédé de fabrication offre une capacité suffisante pour assurer la protection contre les microorganismes fortuits (charges microbiennes, mycoplasmes et virus). Les étapes du processus de purification conçu pour éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Les excipients utilisés dans la formulation ne sont pas d’origine animale ou humaine.