Sommaire des motifs de décision portant sur Velsipity

Pharmacologie clinique

Étrasimod l’ingrédient médicinal dans Velsipity, est un modulateur des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1P) qui présente une sélectivité pour les récepteurs S1P 1 (S1P1), S1P4 et S1P5, sans activation des récepteurs S1P2 et une activation minimale des récepteurs S1P3. Au récepteur S1P1, étrasimod active la signalisation des protéines G et le recrutement de la β-arrestine. Étrasimod bloque partiellement et de manière réversible la capacité des lymphocytes à sortir des organes lymphoïdes, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et diminuant le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.

Le mécanisme par lequel l’étrasimod exerce des effets thérapeutiques chez les patients atteints de colite ulcéreuse (CU) est inconnu, mais il pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes vers les sites d’inflammation. La réduction induite par l’étrasimod des lymphocytes dans la circulation périphérique a des effets différentiels sur les sous-populations de leucocytes, avec des diminutions plus importantes des cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. Étrasimod a une incidence minimale sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée, qui contribuent à l’immunosurveillance.

Des études in vitro réalisées à l’aide de biomatériaux d’origine humaine ont révélé que l’étrasimod se lie de manière extensive aux protéines plasmatiques. Les expériences sur les enzymes recombinantes de cytochrome P450 (CYP) humain ont démontré que les CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 médiatisent la majorité du métabolisme de l’étrasimod (38 %, 37 %, 22 % respectivement), avec de faibles contributions de CYP2C19 et CYP2J2. De plus, UGT1A7 est impliqué dans la glucuronidation de l’étrasimod. Le métabolisme in vitro de l’étrasimod a produit quatre métabolites prédominants : M1, M2, M3 et M6. De plus, M2 et M3 sont également convertis en métabolites de glucuronidation M4 et M5.

Dans les études examinées, 395 sujets adultes en bonne santé ont reçu au moins une dose d’étrasimod. Les données de ces sujets ont formé l’ensemble de la population pharmacocinétique et d’innocuité. Des études à dose unique et à doses croissantes chez l’humain ont établi que l’étrasimod est rapidement absorbé (concentration maximale [T_max] atteinte en environ 4 heures) et présente des augmentations proportionnelles à la dose des paramètres pharmacocinétiques. La répétition de l’administration à des doses subcliniques proposées (0,7 mg à 1,35 mg) et à des doses cliniques (2 mg) a entraîné une accumulation de drogue, avec une surface sous la courbe de concentration-temps (SSC) environ 2,5 fois plus élevée après une administration quotidienne pendant 21 jours par rapport à la SSC après une seule dose.

La pharmacocinétique de l’étrasimod était comparable chez les sujets blancs, noirs, chinois et japonais, avec des expositions légèrement plus élevées chez les sujets japonais par rapport aux sujets caucasiens en raison d’un poids corporel plus faible. L’administration d’étrasimod a entraîné une diminution transitoire de la fréquence cardiaque, avec une diminution maximale d’environ 5 à 20 bpm le jour 1, environ 4 à 8 heures après la prise, ce qui correspond généralement au T_max. Cet effet a entraîné une bradycardie (c’est-à-dire une fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm) chez certains sujets, bien qu’il n’ait pas été considéré comme indésirable. Une étude cardiodynamique a démontré que l’augmentation progressive de la dose était inefficace pour atténuer l’effet de la première dose sur la diminution de la fréquence cardiaque, déterminant ainsi que l’escalade de la dose n’est pas nécessaire. Étrasimod a également provoqué une prolongation transitoire de l’intervalle PR, qui était plus prononcée le jour 1 de l’administration, avec une augmentation maximale corrigée par placebo, du changement de l’intervalle PR par rapport à la référence (ΔΔPR) d’environ 5 à 16 msec observée à la dose clinique de 2 mg. À la suite de l’administration d’une dose clinique ou subclinique d’étrasimod, un bloc auriculo-ventriculaire de premier ou de deuxième degré (intervalle PR supérieur à 200 msec) a été observé chez 7 des 363 (1,9 %) sujets évalués lors des études pharmacocinétiques de phase I. Ces effets ont été observés chez des sujets adultes en bonne santé, sans antécédents cardiaques indésirables. Ensemble, ces données sont cohérentes avec l’activation des récepteurs S1P dans le cœur, induisant une diminution des niveaux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et l’activation des courants potassiques rectifiant activé par les protéines G (GIRK) (comme démontré dans des études de pharmacologie non clinique), ce qui entraîne une hyperpolarisation des myocytes auriculaires.

Une étude d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) chez des sujets masculins a montré des résultats comparables à ceux des études ADME réalisées chez les chiens et les rats. Les résultats de l’étude ont identifié une liaison prédominante aux protéines plasmatiques, un métabolisme de premier passage relativement faible (étrasimod était le métabolite plasmatique le plus abondant, avec de plus petites contributions de M3 et M6), une biotransformation plus étendue avant l’élimination, qui s’est principalement produite par excrétion hépatobiliaire (82 % du médicament récupéré a été détecté dans les selles sous forme de 10 métabolites) et une élimination plus faible par la voie rénale (4,9 % du médicament récupéré détecté dans l’urine sous forme de 21 métabolites).

Conformément à sa voie d’élimination, une altération hépatique a entraîné une augmentation des expositions à l’étrasimod, au M3 et au M6, les expositions à l’étrasimod étant 57 % plus élevées chez les sujets présentant une altération hépatique sévère. Cette exposition accrue est corrélée à des effets plus importants sur la diminution de la fréquence cardiaque, la prolongation de l’intervalle PR et la prolongation de l’intervalle QT corrigé selon Fredericia (QTcF); par conséquent, l’usage en cas d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandé.

L’élimination rénale a eu des effets négligeables sur la pharmacocinétique et l’innocuité de l’étrasimod, par conséquent, aucun ajustement de dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Interactions médicamenteuses

Des études sur l’interaction médicamenteuse ont établi que les inhibiteurs ou les inducteurs d’enzymes CYP impliqués dans le métabolisme d’étrasimod causaient des changements attendus dans l’exposition, avec une augmentation de 84 % de la SSC observée avec le fluconazole concomitant (inhibiteur CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4), une augmentation de 36 % de la SSC observée avec le gemfibrozil concomitant (inhibiteur CYP2C8), une augmentation de 30 % de la SSC observée avec l’itraconazole concomitant (inhibiteur CYP3A4) et diminution de 50 % de la SSC observée avec la rifampine concomitante (inducteur CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4).

Les médicaments concomitants qui ont augmenté les expositions à l’étrasimod n’étaient pas associés à des changements dans le profil d’innocuité de l’étrasimod, tandis qu’aucune mesure de la population lymphocytaire n’a été effectuée pour évaluer si les médicaments qui réduisaient les expositions à l’étrasimod affectaient l’effet pharmacodynamique de l’étrasimod. Pour ces raisons, l’administration concomitante de drogues qui inhibent ou induisent plus d’une enzyme CYP impliquée dans le métabolisme de l’étrasimod n’est pas recommandée. De plus, l’utilisation de médicaments concomitants qui inhibent fortement le CYP2C8 ou le CYP3A4 n’est pas recommandée chez les particuliers qui sont de mauvais métaboliseurs du CYP2C9 (en raison de la présence de la variante allélique CYP2C9* 3).

Une évaluation a été réalisée sur l’effet de l’administration concomitante d’étrasimod et d’un contraceptif oral monophasique composé d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel, car les femmes recevant de l’étrasimod sont susceptibles d’opter pour cette contraception afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. L’administration concomitante n’a pas eu d’influence sur la pharmacodynamie des deux drogues. Par rapport à l’administration d’un contraceptif oral seul, l’étrasimod concomitant a entraîné une augmentation légère, mais non cliniquement significative de la SSC de l’éthinylestradiol (24 %) et du lévonorgestrel (32 %). L’utilisation concomitante d’étrasimod et d’un contraceptif oral a entraîné une légère augmentation des enzymes hépatiques chez quatre sujets, qui n’avaient pas connu cela avec le contraceptif oral seul. Dans un sujet, cela était plus prononcé. Ces résultats suggèrent que l’utilisation concomitante d’étrasimod augmente le risque d’élévation des enzymes hépatiques et/ou de cholestase induites par les contraceptifs oraux.

Biodisponibilité comparative

Une étude de phase I a été menée chez des sujets adultes en bonne santé pour établir un lien entre la formulation de comprimé commerciale proposée (2 mg d’étrasimod) et la formulation de comprimé clinique (2 mg d’étrasimod) de Velsipity. Le taux et l’étendue de l’absorption de l’étrasimod après une administration à dose unique à jeun étaient comparables entre les deux formulations. Les résultats ont démontré que la formulation commerciale proposée a été avec succès adaptée à la formulation clinique du comprimé. Lorsque la formulation commerciale proposée de comprimés a été administrée avec un repas riche en matières grasses et en calories, le taux et l’étendue de l’absorption de l’étrasimod étaient comparables à son administration à jeun. La nourriture a retardé le temps médian jusqu’à la concentration maximale de 2 heures.

Allongement de l'intervalle QT

Une étude de phase I randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et contrôlée positivement a été réalisée pour étudier l’effet de doses multiples d’étrasimod sur l’intervalle QT chez des sujets en bonne santé. La modélisation de la réponse à l’exposition a montré qu’à des concentrations plasmatiques environ 1,4 fois plus élevées que prévu cliniquement, l’augmentation corrigée par placebo par rapport à la valeur de référence du QTcF était de 4,3 msec (intervalle de confiance à 90 % [IC] : 1,46, 7,18).

Dans une étude QT approfondie, des cas de valeurs de QTcF supérieures à 450 msec et inférieures ou égales à 480 msec ont été observés chez un sujet (3,3 %) après une dose unique de 2 mg d’étrasimod, et chez deux sujets (6,7 %) après une dose quotidienne de 2 mg d’étrasimod pendant 7 jours. Bien que peu fréquentes, des incidences de QTcF > 450 msec et ≤ 480 msec pendant le traitement ont été observées dans d’autres études de phase I, mais ces résultats n’étaient pas associés à des événements indésirables. Cependant, lors de la phase I du développement de l’étrasimod, aucun sujet n’a été étudié avec un QTc de référence > 450 msec (homme) ou > 480 msec (femme) et donc l’effet de prolongation du QTc chez ces sujets est inconnu et pourrait potentiellement entraîner des événements indésirables.

La monographie de produit Velsipity transmet les données d’analyse primaires de cette étude, informant les soignants de l’ampleur des changements du QTc mesurés et recommandant de demander l’avis d’un cardiologue chez les patients présentant des intervalles QTc longs (QTcF ≥ 450 ms chez les hommes, ≥ 470 ms chez les femmes) et/ou qui reçoivent un médicament anti-arythmique pouvant avoir des effets additifs sur l’intervalle QT lorsqu’il est utilisé avec Velsipity.

Pharmacocinétique de la population

L’analyse pharmacocinétique de la population a démontré que l’exposition à l’étrasimod n’est pas significativement touchée par l’âge, la race, le sexe, les niveaux de bilirubine ou l’usage du tabac, mais a indiqué que le poids corporel et le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) sont des covariables influençant significativement les expositions. L’exposition systémique (SSC) était de 24 % plus faible chez les sujets pesant 110 kg par rapport à ceux pesant 70 kg et de 23 % plus élevée chez les sujets pesant 50 kg par rapport à ceux pesant 70 kg.

La modélisation de l’exposition-efficacité a démontré une corrélation positive entre l’exposition et les critères d’efficacité. Les covariables qui ont eu un effet négatif sur les critères d’efficacité étaient un SMm supérieur à 6, une thérapie antérieure par la Janus kinase (JAK), des corticostéroïdes concomitants et la race japonaise.

Aucun ajustement posologique n’a été jugé nécessaire pour les patients âgés, compte tenu des expositions PK comparables et des réponses d’efficacité par rapport aux sujets non âgés. La monographie de produit met en garde contre le fait que les patients gériatriques sont plus susceptibles d’avoir un poids corporel plus élevé, une fonction rénale et hépatique altérée, et peuvent recevoir un traitement concomitant, ce qui pourrait influencer la pharmacocinétique et l’efficacité de Velsipity. Étant donné le manque de données cliniques pour les sujets adolescents, la fiabilité des simulations dérivées du modèle de cette population de patients n’a pas pu être vérifiée. Par conséquent, les sujets adolescents ont été supprimés de l’indication proposée.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Velsipity pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Velsipity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Velsipity a été principalement évaluée dans deux études centrales de la phase III : ELEVATE UC 52 (APD334-301) et ELEVATE UC 12 (APD334-302). Les deux études étaient à double insu, randomisées, contrôlées par placebo, menées dans plusieurs centres à travers le monde, y compris au Canada. Au total, les études ont inclus 788 patients âgés de 16 à 78 ans ayant un diagnostic confirmé de colite ulcéreuse (CU) modérément à fortement évolutive depuis au moins trois mois.

L’âge moyen des patients pour les deux études était de 40,4 ans. Dans ELEVATE UC 52, 55,4 % des patients étaient des hommes et 44,6 % étaient des femmes, tandis que 58,8 % des patients étaient des hommes et 41,2 % étaient des femmes dans ELEVATE UC 12. Pour les deux études, la majorité des patients étaient originaires d’Europe de l’Est.

Chaque patient a été évalué selon le score de Mayo modifié (SMm). Le SMm variait de 0 à 9 et était composé de trois sous-scores, chacun variant de 0 à 3, pour les éléments suivants : hémorragie rectale (HR) signalées par le patient, fréquence des selles (FS) signalée par le patient et résultats de l’examen endoscopique (EE) interprété de façon centralisée. Le SMm de référence était de 6,6 pour les patients dans ELEVATE UC 52 et de 6,7 pour ceux dans ELEVATE UC 12, avec des scores allant de 4 à 9 pour les deux études. Ces scores comprenaient un sous-score d’EE de 2 ou plus et un sous-score de HR de 1 ou plus. Un EE de 2 était défini par un érythème marqué, l’absence de profil vasculaire, une friabilité quelconque et/ou des érosions, tandis qu’un score de 3 était défini par des saignements spontanés et des ulcérations. Un sous-score de HR de 1 a été défini comme des traces de sang avec des selles moins de 50 % du temps, tandis qu’un sous-score de 2 était du sang évident avec les selles la plupart du temps, et un sous-score de 3 était du sang passant seul. Un sous-score de FS de 0 a été défini comme un nombre normal de selles pour le patient, un sous-score de 1 était de 1 à 2 selles de plus que la normale, un sous-score de 2 était de 3 à 4 selles de plus que la normale, et un sous-score de 3 était de 5 selles ou plus par rapport à la normale. Les patients atteints d’une maladie modérée avaient un SMm de 7 ou moins et les patients atteints d’une maladie sévère avaient un SMm supérieur à 7. De plus, les patients ont également démontré un échec thérapeutique antérieur, c’est-à-dire une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel (c’est-à-dire, l’acide 5-acétylsalicylique [ASA], les corticostéroïdes, les immunosuppresseurs, etc.). Un sous-ensemble de patients avait également démontré une réponse inadéquate ou une intolérance aux agents biologiques (c’est-à-dire adalimumab, certolizumab, infliximab, ustekinumab, védolizumab et/ou natalizumab), ou aux inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) (c’est-à-dire tofacitinib), tandis qu’un autre sous-ensemble de patients était naïf à la thérapie biologique.

Les deux études comprenaient une période de dépistage et une période de traitement de 12 semaines, cependant pour ELEVATE UC 52, cela était suivi d’une période de traitement de 40 semaines. Les patients ont été répartis aléatoirement dans un ratio de 2:1 pour recevoir Velsipity (2 mg d’étrasimod) ou un placebo par voie orale une fois par jour pendant 52 semaines (ELEVATE UC 52) ou pendant 12 semaines (ELEVATE UC 12). L’utilisation de thérapies concomitantes pour la CU était autorisée, y compris des doses quotidiennes stables d’aminosalicylates oraux et/ou de corticostéroïdes oraux (20 mg ou moins de prednisone, 9 mg ou moins de budesonide, ou un stéroïde équivalent). Le traitement concomitant avec des immunomodulateurs, des thérapies biologiques, des 5-ASA rectaux ou des corticostéroïdes rectaux n’était pas autorisé.

Le paramètre principal d’efficacité pour les deux études pivots était la proportion de patients atteignant une rémission clinique selon le SMm à la 12^e semaine (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12) et à la 52^e semaine (ELEVATE UC 52 seulement). La rémission clinique a été définie comme un sous-score de FS de 0 (ou de 1 avec une diminution d’au moins 1 point par rapport au scénario de référence), un sous-score de HR de 0 et un sous-score d’EE inférieur ou égal à 1 (à l’exception de la friabilité). L’efficacité a été évaluée chez les patients qui ont été répartis aléatoirement et qui ont reçu au moins une dose du traitement à l’étude et qui avaient un SMm de référence de 5 à 9, correspondant à une CU modérément à sévèrement active. L’exclusion des patients ayant un SMm de 4 de l’analyse principale a été considérée comme acceptable et appropriée, car ils ne représentaient pas la population indiquée proposée. La population étudiée était considérée comme représentative de la population indiquée, c’est-à-dire des patients atteints de CU modérée à sévère ayant déjà échoué à un traitement conventionnel ou avancé.

Les paramètres secondaires contrôlés pour la multiplicité comprenaient la proportion de patients atteignant une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une amélioration histologique-endoscopique de la muqueuse à la semaine 12 (les deux études) et à la semaine 52 (ELEVATE UC 52). D’ailleurs, la rémission clinique sans corticostéroïdes et le maintien de la rémission clinique (à la semaine 12 et à la semaine 52) étaient des critères d’évaluation contrôlés pour la multiplicité dans l’étude ELEVATE UC 52.

Le paramètre principal a été atteint dans les deux études pivots. Une proportion statistiquement significative plus élevée de patients a obtenu une rémission clinique selon le SMm dans les groupes traités au moyen de Velsipity par rapport au placebo à la 12^e semaine pour les deux études et également à la 52^e semaine pour l’étude ELEVATE UC 52. À la 12^e semaine, la proportion de patients traités avec Velsipity ayant obtenu une rémission clinique était de 74/274 (27 %) et de 55/222 (24,8 %) pour ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, respectivement. En comparaison, chez les patients traités par placebo, 10/135 (7,4 %) et 17/112 (15,2 %) ont atteint une rémission clinique pour ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, respectivement. Les différences de taux de réponse ajustées par rapport au placebo étaient de 19,6 % et de 9,6 % dans les études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, respectivement. À la 52^e semaine de l’étude ELEVATE UC 52, la proportion de sujets atteignant une rémission clinique était de 88/274 (32,1 %) pour ceux traités avec Velsipity et de 9/135 (6,7 %) pour ceux traités avec un placebo. La différence de réponse ajustée par rapport au placebo était de 25,45 %. Dans les deux études à la semaine 12 et dans l’étude ELEVATE UC 52 à la semaine 52, il y avait une proportion plus élevée de patients atteignant une rémission clinique, tant chez les patients ayant déjà échoué à une thérapie avancée (biologique ou inhibiteur de JAK) que chez ceux qui n’avaient pas échoué auparavant.

Velsipity était également statistiquement supérieur au placebo pour tous les paramètres secondaires contrôlés par multiplicité, y compris l’amélioration endoscopique, la rémission symptomatique, l’amélioration musculaire histologique-endoscopique, la rémission clinique sans corticostéroïde et le maintien de la rémission clinique. Notablement, chez les patients traités avec Velsipity, une proportion significativement plus élevée de patients ont atteint une rémission clinique sans corticostéroïdes à la semaine 52 par rapport au groupe placebo (88/274; 32 % par rapport à 9/135; 7 %). De plus, le maintien de la rémission clinique (à la fois à la semaine 12 et à la semaine 52) s’est produit chez 49/274 (18 %) des patients traités par Velsipity, comparativement à 3/135 (2 %) des patients dans les groupes recevant le placebo.

Étude de détermination de la dose

Une étude de phase II (APD334-003) a été réalisée pour évaluer deux doses d’étrasimod (1 mg et 2 mg administrées une fois par jour) par rapport à un placebo pour l’induction de la rémission chez les patients atteints de CU modérément à sévèrement active. L’objectif de l’étude était d’identifier la dose de Velsipity à utiliser dans les études de phase III.

Le paramètre principal était la variation par rapport au scénario de référence de SMm par rapport au contrôle placebo. La diminution moyenne par rapport à la référence était de -1,5 dans le groupe placebo-contrôle, de -1,94 dans le groupe étrasimod de 1 mg et de -2,49 dans le groupe étrasimod de 2 mg. La différence moyenne par rapport au placebo était de -0,43 (p = 0,1457) pour le groupe de 1 mg d’étrasimod et de -0,99 (p = 0,0091) pour le groupe de 2 mg d’étrasimod. Le changement par rapport à la ligne de base dans le SMm par rapport au contrôle placebo était numériquement et statistiquement supérieur pour le groupe de 2 mg d’étrasimod.

Cette étude comportait également 3 paramètres secondaires contrôlés pour la multiplicité, tous étant statistiquement et numériquement supérieurs au groupe placebo pour la dose de 2 mg d’étrasimod. Ces résultats ont été soutenus par l’analyse de l’exposition-réponse qui a démontré que les expositions à Velsipity associées à un schéma posologique de 2 mg une fois par jour étaient prévues pour maximiser l’efficacité sur les critères cliniques et endoscopiques chez les sujets atteints de CU. Par conséquent, la posologie quotidienne de 2 mg a été choisie comme la plus appropriée pour les études pivots de phase III.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Velsipity a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Velsipity est indiqué pour le traitement des patients âgés de 16 ans et plus atteints de colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de la réponse ou une intolérance à un traitement classique ou à un traitement avancé.

Santé Canada a révisé l’indication proposée afin de refléter la population de patients des études pivot. Les deux études de phase III comprenaient trois sujets adolescents (16 à 17 ans), dont un seul a été réparti aléatoirement pour recevoir le traitement avec Velsipity. Il s’agissait d’un nombre insuffisant de patients pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de Velsipity dans cette population et pour valider la pharmacocinétique de la population, la pharmacocinétique/pharmacodynamique et la modélisation exposition-réponse utilisée pour étayer l’indication chez les adolescents de 16 ans et plus. Par conséquent, aucune indication pédiatrique n’a été recommandée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Velsipity (étrasimod) est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse modérément à fortement évolutive chez les patients adultes qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de la réponse ou une intolérance à un traitement classique ou à un traitement avancé.

Analyse globale de l'efficacité

Les résultats des études pivots soutiennent la dose de 2 mg de Velsipity comme un traitement efficace contre la CU. Les effets du traitement à cette dose étaient supérieurs au placebo, avec des estimations ponctuelles supérieures à 10 % pour tous les paramètres primaires et secondaires. Les études pivots ont démontré que Velsipity est une thérapie efficace, peu importe la gravité de la maladie au début de l’étude, l’usage initial de corticostéroïdes ou de 5-ASA, ainsi que les caractéristiques démographiques (lieu géographique, âge, genre, race et poids corporel). Velsipity n’était pas efficace pour les patients qui avaient déjà échoué à deux traitements par produits biologiques/inhibiteurs JAK.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Velsipity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Velsipity a été principalement soutenue par des données provenant des études pivots de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12). Des données supplémentaires ont été évaluées à partir d’une étude de détermination de la dose de phase II contrôlée par placebo portant sur 50 patients ayant reçu une dose de 2 mg de Velsipity une fois par jour, ainsi que des patients participant à des études d’extension des études mentionnées ci-dessus. La conception de ces études est discutée dans la section de l’efficacité clinique ci-dessus.

Au total, 942 patients ont reçu au moins une dose de Velsipity 2 mg, ce qui représente 757,9 années-patient d’exposition. Parmi ces patients, 132 ont été exposés pendant au moins 52 semaines. Dans l’ensemble, les réactions indésirables les plus fréquentes étaient la lymphopénie (11 %) et les maux de tête (7 %). Au moment de l’autorisation, peu de données à long terme étaient disponibles pour soutenir l’utilisation chronique de Velsipity.

Dans l’étude ELEVATE UC 52 d’une durée de 52 semaines, les réactions indésirables les plus courantes dans le groupe de traitement avec Velsipity qui se sont produites plus fréquemment que dans le groupe placebo étaient : les maux de tête (9,3 %), l’augmentation des enzymes hépatiques (5,9 %), les étourdissements (5,2 %), l’arthralgie (4,5 %), l’infection urinaire (3,5 %), l’hypertension (3,1 %), les nausées (3,1 %), l’hypercholestérolémie (2,8 %) et l’infection des voies respiratoires supérieures (2,8 %). Les réactions indésirables à 12 semaines dans l’étude ELEVATE UC 52 et l’étude APD334-003 étaient cohérentes avec les données à 52 semaines. La pyrexie était la seule réaction indésirable signalée chez les patients traités pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 semaines qui n’était pas présente dans l’étude de 52 semaines.

Les réactions indésirables graves pertinentes dans ELEVATE UC 52 étaient la pneumonie causée par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), la pneumonie bactérienne, l’arthralgie, la douleur thoracique, la migraine, l’élévation des enzymes hépatiques et l’anémie. Dans les études de 12 semaines, les réactions indésirables graves pertinentes étaient la maladie coronarienne et la migraine. Il n’y a pas eu de décès dans les études.

À la semaine 52, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus fréquemment signalés, survenant chez 2 % ou plus des patients et plus fréquemment dans le groupe traité au moyen de Velsipity que dans le groupe recevant le placebo, étaient les suivants : maux de tête (9,3 % par rapport à 4,9 %), étourdissements (5,2 % par rapport à 2,1 %), augmentation des enzymes hépatiques (5,9 % par rapport à 4,9 %), arthralgie (4,5 % par rapport à 2,1 %), infection urinaire (3,5 % par rapport à 2,1 %), hypertension (3,1 % par rapport à 0,7 %), nausées (3,1 % par rapport à 1,4 %), hypercholestérolémie (2,8 % par rapport à 0 %) et infection des voies respiratoires supérieures (2,7 % par rapport à 0 %).

L’étrasimod, l’ingrédient médicinal dans Velsipity, est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Les préoccupations connues en matière d’innocuité associées à d’autres modulateurs des récepteurs S1P commercialisés ont été étudiées en tant qu’événements indésirables présentant un intérêt particulier (EIIP). Les événements indésirables apparus en cours de traitements d’intérêt particulier comprenaient des événements cardiovasculaires (c’est-à-dire la bradycardie, l’hypertension et le retard de la conduction atrioventriculaire [AV]), des infections (c’est-à-dire l’infection virale à l’herpès), une infection grave, une lésion hépatique, un œdème maculaire et des troubles pulmonaires. Deux autres EIIP de cette catégorie de drogues, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et les tumeurs malignes, n’ont pas eu lieu dans les études cliniques.

Dans l’étude ELEVATE UC 52, la fréquence des infections était de 24,9 % dans le groupe Velsipity, par rapport à 22,2 % dans le groupe recevant le placebo. Pour les études de 12 semaines, la fréquence d’infection chez les patients traités avec Velsipity était de 14 % par rapport à 11,8 % chez les patients traités avec un placebo. La fréquence des infections virales à l’herpès dans ELEVATE UC 52 était plus élevée dans le groupe Velsipity (1,7 %) par rapport au groupe placebo (0,7 %).

La fréquence de l’hypertension chez les patients traités par Velsipity était plus élevée dans l’étude ELEVATE UC 52 et les études de 12 semaines (2,8 % et 1,3 % pour Velsipity par rapport à 0 % et 0,9 % pour le placebo, respectivement).

Dans l’étude ELEVATE UC 52, la fréquence des préjudices au foie était la même entre les groupes Velsipity 2 mg et placebo-témoin à 1,4 %, mais dans les études de 12 semaines, la fréquence des préjudices au foie était plus élevée dans le groupe Velsipity 2 mg (1,3 %) par rapport au groupe placebo-témoin (0).

Dans ELEVATE UC 52, un patient (0,3 %) traité avec Velsipity a signalé un œdème maculaire et aucun patient recevant un placebo n’en a signalé. Dans les études de 12 semaines, un patient (0,4 %) traité avec Velsipity a signalé un œdème maculaire, tout comme un patient (0,9 %) recevant un placebo.

Il y a eu des changements significatifs dans les signes vitaux cardiovasculaires suite à l’administration initiale de Velsipity qui ne se sont pas produits dans les groupes recevant le placebo. Comme d’autres modulateurs des récepteurs S1P, Velsipity réduit la fréquence cardiaque après l’administration de la dose initiale. Le jour 1, chez les patients des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la plus grande diminution moyenne de la fréquence cardiaque était de 7,3 bpm, observée de 2 à 3 heures après la prise du médicament. Les effets cardiovasculaires suivant la première dose (c’est-à-dire bradycardie, retard de conduction AV, onde T anormale) ont entraîné l’arrêt du traitement de l’étude chez 7 des 577 (1,2 %) patients du groupe Velsipity. Vingt-neuf patients (29/577; 5 %) traités avec Velsipity ont nécessité une surveillance cardiaque prolongée après la première dose, car ils ne répondaient pas aux critères de congé prédéfinis : fréquence cardiaque supérieure à 50 bpm ou pas plus de 10 bpm inférieure à la valeur de référence prédose (référence), absence de signes de bloc auriculo-ventriculaire de deuxième degré ou plus, et absence de symptômes cardiaques (par exemple, douleur thoracique, palpitations, étourdissements, essoufflement ou syncope). Un bloc AV de premier ou de second degré a été identifié chez 12/577 (2,1 %) des patients traités avec Velsipity après l’administration de la première dose. Cela n’était pas présent sur les lectures de l’électrocardiogramme de référence de ces patients. La bradycardie, en tant que réaction indésirable, a été observée chez 1,9 % des patients traités par Velsipity par rapport à 0 % chez les patients traités par placebo tout au long du programme de développement clinique.

Des réductions du volume expiratoire maximal (VEMS) pendant une minute et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées chez les patients traités avec Velsipity. Dans ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, à la semaine 12, la variation absolue de la moyenne du VEMS chez les patients traités avec Velsipity était de -49 ml, comparativement à -19 ml pour le placebo. Il n’y a eu aucune autre diminution par rapport au placebo d’ici la semaine 52. Il n’y a eu aucun changement pertinent dans la fonction pulmonaire lors des études de 12 semaines. Les EIIP liés aux troubles pulmonaires se sont produits à une fréquence similaire dans les deux groupes de traitement dans l’étude ELEVATE UC 52, avec un patient dans chaque groupe présentant une obstruction des voies respiratoires, soit une diminution du VEMS ou du rapport VEMS/CVF. Il n’y avait aucun EIIP respiratoire dans les études de 12 semaines.

Cinq patientes ayant reçu Velsipity sont tombées enceintes pendant les études cliniques. Une patiente a subi un avortement électif, une autre a fait une fausse couche spontanée et une autre a eu une gestation anembryonnaire. Le résultat des deux autres grossesses n’était pas connu. L’exposition à Velsipity s’est produite au cours du premier trimestre de toutes les grossesses. Il existe un registre d’exposition de la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Velsipity pendant la grossesse.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Velsipity est généralement compatible avec celui d’autres modulateurs du récepteur S1P. La monographie de produit approuvée de Velsipity présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Velsipity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

La pharmacologie non clinique a été évaluée en utilisant des données provenant d’études pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et de pharmacologie de l’innocuité.

Des études in vitro ont été menées dans des systèmes de surexpression qui exprimaient des récepteurs humains ou animaux recombinants de la famille S1P (S1P1‑S1P5) ou dans des cellules humaines qui exprimaient des récepteurs S1P endogènes. Lorsqu’il se lie à S1P1, S1P4 ou S1P5, étrasimod induit le recrutement de β-arrestine. En comparant la concentration effective à mi-maximal (CE50) entre le ligand naturel, S1P, et l’étrasimod, il a été démontré que l’étrasimod était un agoniste complet de S1P1, mais seulement un agoniste partiel de S1P4 et S1P5, alors qu’il n’activait pas le recrutement de la β-arrestine à S1P2 et S1P3. Conformément au recrutement de la β-arrestine, étrasimod a induit l’internalisation du récepteur S1P1 dans les cellules ovariennes de hamster chinois. Étrasimod a également activé la signalisation couplée aux protéines G aux récepteurs S1P1 et S1P5, comme en témoigne le recrutement de guanosine 5'-O-[gamma-thio]triphosphate (GTPyS). Cela a entraîné une réduction des niveaux d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) stimulée dans les systèmes de surexpression S1P1 et dans les cellules endothéliales primaires de la veine ombilicale humaine exprimant S1P1, et l’activation des courants potassiques K+ dépendants de GIRK (potassium rectifiant vers l’intérieur couplé aux protéines G) dans les myocytes atriaux humains isolés.

Les études pharmacodynamiques primaires in vivo ont examiné l’effet pharmacodynamique d’étrasimod en utilisant des modèles de maladies auto-immunes et inflammatoires à médiation par les lymphocytes T, y compris la colite chez les souris. Étrasimod a été démontré comme réduisant les symptômes de la maladie et la pathogenèse, comme en témoigne la réversion des lésions tissulaires induites par la maladie, les changements histopathologiques et l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires. Cela était associé à une diminution des cellules T matures, des cellules T auxiliaires et des cellules B au site de préjudice, ainsi qu’à une augmentation des populations de cellules T dans les ganglions lymphatiques, indiquant une réduction de la sortie dans la circulation systémique. Cela était conforme au mécanisme d’action proposé de l’étrasimod. Étrasimod était efficace en tant qu’intervention prophylactique, ou, plus pertinent pour cette présentation, en tant qu’intervention thérapeutique, et ses effets étaient généralement comparables à ceux d’un autre modulateur de S1P, le fingolimod (actuellement commercialisé au Canada pour la sclérose en plaques). Ces résultats étaient également cohérents avec des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques réalisées chez la souris, le rat, le chien et le singe, dans lesquelles des doses uniques d’étrasimod ont entraîné des réductions selon la dose et réversibles des populations de lymphocytes sanguins. La concentration plasmatique entraînant une réduction de 50 % des populations de lymphocytes variait de 23,4 ng/ml à 46,3 ng/ml, ce qui correspond à des concentrations 4,8 et 2,4 fois inférieures aux concentrations attendues cliniquement.

Les études de pharmacologie secondaire in vitro n’ont révélé aucun effet indésirable cliniquement significatif d’étrasimod sur un panel de récepteurs/transporteurs ou d’enzymes de surface cellulaire humaine. De plus, les études de pharmacologie d’innocuité in vivo n’ont pas identifié de préoccupations importantes en ce qui a trait au système nerveux central ou au système respiratoire chez les rats lorsque les niveaux d’exposition étaient jusqu’à 858 fois plus élevés que ce qui est attendu cliniquement. L’administration d’étrasimod chez les chiens a entraîné des augmentations transitoires de la pression artérielle systolique (PAS), de la pression artérielle diastolique (PAD), et de la pression artérielle moyenne (PAM), dans les 6 premières heures suivant la dose. De plus, on a observé des diminutions de la fréquence cardiaque chez tous les animaux, qui étaient les plus prononcés de 7 à 18 heures après la dose et légèrement plus élevés chez les animaux traités à l’étrasimod que chez les animaux témoins. Ces résultats ont été réputés comme non-adverses et se sont produits à des niveaux d’exposition 381 fois plus élevés que ce qui est attendu cliniquement. Aucun effet lié à l’etrasimod sur la pression d’impulsion, la température corporelle, ou les paramètres ECG, y compris l’intervalle PR et l’intervalle QTc, n’a été observé. Bien que les animaux auxquels on a administré l’etrasimod aient montré une réduction statistiquement significative de l’intervalle QTcV, ce qui concorde avec les résultats in vitro de l’activation observée par la voie du gène éther‑à‑go‑go (HERG) chez l’humain, cela a été attribué à une surcorrection des changements de fréquence cardiaque et a été jugé non-adverses.

Le profil pharmacocinétique d’étrasimod a été évalué chez des espèces non cliniques. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale était similaire chez les souris, les rats et les chiens (environ 8 heures), mais plus rapide chez les singes (3,3 heures). La biodisponibilité variait de 44 % chez les singes à 100 % chez les souris. Étrasimod a été trouvé être largement lié aux protéines et résidait de préférence dans la composante plasmatique du sang. L’administration d’une seule dose à des rats a entraîné une distribution généralisée dans tous les tissus évalués, à l’exception du cristallin de l’œil, tandis que l’administration de doses multiples a entraîné une distribution dans tous les tissus évalués, y compris le cristallin de l’œil. Ces données ont démontré que l’étrasimod a la capacité de traverser la barrière hématoencéphalique, sang-testicules et sang-follicules. Étrasimod non modifié était le métabolite prédominant trouvé chez les rats Sprague Dawley et les chiens, auxquels on a administré de l’étrasimod radiomarqué, représentant environ 60 % et 80 % de la radioactivité plasmatique, respectivement, avec un petit nombre d’autres métabolites oxydatifs mineurs quantifiables. Chez les rats Long-Evans, le métabolite M6 était beaucoup plus abondant dans le plasma, ce qui indique qu’un métabolisme de premier passage plus important s’est produit chez ces animaux. Étrasimod a été principalement éliminé par voie hépatobiliaire, avec environ 96 % de la drogue radiomarquée récupérée détectée dans les selles et moins de 1 % de la drogue radiomarquée récupérée détectée dans l’urine chez les rats et les chiens. Jusqu’à 19 métabolites d’étrasimod ont été trouvés dans des échantillons de bile de rats Sprague Dawley et jusqu’à 16 métabolites ont été détectés dans des échantillons de selles de chiens. Ensemble, ces données indiquent une biotransformation étendue de l’étrasimod dans la bile avant son excrétion dans les selles.

Une dose unique de gavage de Velsipity a été tolérée jusqu’à 1 000 mg/kg chez les chiens et jusqu’à 300 mg/kg chez les souris. D’après des études de doses répétées par voie orale chez des rats, des chiens et des souris, Velsipity présente des marges d’innocuité raisonnables à la dose humaine recommandée (DHR) de 2 mg. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour l’administration répétée chez le rat était de 150 mg/kg de poids corporel (pc)/jour (666 fois la dose humaine recommandée) d’après une étude de toxicité chez le rat d’une durée de 6 mois avec une période de récupération de 4 semaines. La dose sans effet nocif observable (DSENO) pour l’administration répétée chez le chien était de 15 mg/kg pc/jour (398 fois la dose humaine recommandée) d’après une étude de 9 mois sur des chiens avec une période de récupération de 4 semaines. La DSENO pour l’administration répétée chez la souris était de 20 mg/kg pc/jour (102 fois la DHR) d’après une étude de toxicité de 90 jours chez la souris. Les effets liés au traitement sur le système immunitaire (baisse des taux de lymphocytes et de leucocytes, épuisement lymphoïde, histiocytose, hyperplasie et/ou hypertrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus) cohérents avec la modulation des récepteurs S1P ont été observés dans tous les groupes de traitement chez toutes les espèces.

Une hypertrophie/hyperplasie liée au traitement a été observée dans le foie des rats et des souris. Une dégradation/inflammation liée au traitement et une diminution/altération du colloïde avec hypertrophie des cellules épithéliales folliculaires dans la thyroïde ont été observées chez les souris. On a également observé une hypertrophie de la thyroïde chez les rats. Une hypertrophie/hyperplasie liée au traitement dans la tunique moyenne du cœur a été observée chez les chiens et cette constatation a été faite à la fin de la période de récupération (non réversible). Une histiocytose liée au traitement, une fibrose focale, une décoloration brune et un dépôt de fibrine ont été observés chez les souris dans les poumons. Une conjonctivite, un écoulement oculaire et une sclère injectée nécessitant une intervention vétérinaire ont été observés chez les chiens.

Velsipity est peu susceptible de présenter un risque génotoxique important pour les humains. Il n’a pas eu d’effet mutagène dans un test Ames et il a été négatif pour l’aneugénicité et la clastogénicité dans un test d’aberration chromosomique in vitro. Il y a eu des résultats équivoques dans un test de micronoyaux chez le rat in vivo; cependant, le résultat équivoque est peu probable d’être biologiquement pertinent et Velsipity est peu probable d’être génotoxique en se basant sur l’ensemble des données probantes.

Il existe des données probantes indiquant que Velsipity est cancérigène chez la souris. Dans une étude de souris de deux ans, des hémangiomes et des hémangiosarcomes ont été observés chez les mâles et les femelles aux niveaux de dose de 6 mg/kg pc/jour et plus (42 fois ou plus que la DHR). Le niveau sans effet observable (DSEO) pour les hémangiomes et les hémangiosarcomes était de 2 mg/kg pc/jour (19 fois la dose journalière recommandée). Dans une étude de carcinogénicité chez le rat d’une durée de deux ans, aucune tumeur liée au traitement à la dose de 20 mg/kg de poids corporel par jour (80 fois la dose recommandée) n’a été observée.

Il n’y avait aucun effet lié au traitement sur la fertilité ou la spermatogenèse chez les rats. La DSENO pour la fertilité masculine était de 200 mg/kg pc/jour (467 fois la DHR) et la DSENO pour la fertilité féminine était de 4 mg/kg pc/jour (21 fois la DHR). La différence dans le DSENO masculin et féminin était causée par la sélection de la dose plutôt qu’à une différence liée au sexe.

On a observé des effets indésirables sur le développement embryofœtal, prénatal et postnatal chez les rats et les lapins. On a observé une perte post-implantation chez les rats et les lapins. La DSENO embryonnaire-fœtale chez le rat n’a pas été établie. La dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) chez l’embryon-fœtus de rat était de 1 mg/kg de poids corporel/jour (5 fois la dose de référence humaine). La DSENO sur les embryons et les fœtus de lapin était de 2 mg/kg de poids corporel par jour (0,8 fois la dose humaine recommandée). Une augmentation de la durée de gestation liée au traitement, une diminution des poids corporels des petits, une viabilité réduite des petits, une survie réduite des petits pendant la période de lactation, ainsi qu’une fertilité et une performance reproductive réduites ont été observées chez les rats. Velsipity traverse le lait maternel et a été détecté dans le plasma des chiots exposés au lait des mères allaitantes. La DSENO pour le développement pré- et postnatal du rat était de 0,4 mg/kg pc/jour (1,1 fois la DHR).

Aucun effet indésirable n’a été observé dans l’étude de toxicité juvénile et les résultats liés au traitement observés chez les rats juvéniles étaient similaires aux résultats observés dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats adultes. La DSENO pour les rats juvéniles mâles et femelles était de 100 mg/kg pc/jour (292 fois la DHR).

La monographie de produit de Velsipity présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Velsipity, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Velsipity approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Velsipity montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.