Sommaire des motifs de décision portant sur Ferinject

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ferinject?, lors de l’examen clinique de la Présentation de drogue nouvelle pour Ferinject, les examens effectués par d’autres organismes nationaux de réglementation des médicaments ont été utilisés conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. L’examen des études pédiatriques a été effectué conformément à la méthode 1.

Pharmacologie clinique

Ferinject est une dispersion colloïdale de carboxymaltose ferrique. Il contient du fer dans un état ferrique stable en tant que complexe de fer non dextran constitué d’un noyau d’hydroxyde de fer polynucléaire avec un ligand glucidique. Le complexe est conçu pour fournir du fer utilisable pour le transport de fer et les protéines de stockage dans le corps (la transferrine et la ferritine, respectivement).

Les données pharmacologiques cliniques comprenaient des rapports sur les études de pharmacodynamique humaine et de pharmacocinétique.

Chez les adultes qui ont reçu une dose unique de Ferinject (100 à 1 000 mg de fer), la concentration maximale moyenne (C_max) a augmenté, passant de 37 µg/ml à 331 µg/ml après 15 minutes à 1,21 heure après la dose et la surface sous la courbe de concentration moyenne de zéro à la dernière concentration mesurable (SSC_0-t) allant de 426 µg*h/ml à 6 311 µg*h/ml. La C_max était proportionnelle à la dose, tandis qu’une augmentation plus que proportionnelle a été observée dans la SSC avec des doses plus élevées. Dans toutes les études à dose unique, les niveaux de fer sérique ont diminué jusqu’au niveau de référence de façon mono-exponentielle, avec une demi-vie de 10 à 20 heures. Dans une étude à doses multiples, les niveaux de fer sérique sont revenus au niveau de référence dans les 4 à 7 jours, et aucune accumulation de fer sérique n’a été observée.

Les résultats d’une étude sur l’anémie post-partum ont montré que 1 % ou moins de fer de la dose administrée de Ferinject est transféré au lait humain.

Chez les patients pédiatriques atteints d’anémie ferriprive, le fer sérique a augmenté proportionnellement à la dose administrée après une dose unique de 7,5 mg de fer/kg ou de 15 mg de fer/kg de Ferinject.

Le modèle pharmacocinétique de population décrit adéquatement la pharmacocinétique de Ferinject chez les patients pédiatriques atteints de l’anémie ferriprive après jusqu’à deux doses de 15 mg de fer/kg (maximum 750 mg/dose) par traitement. Les prédictions et les simulations pharmacodynamiques et pharmacocinétiques post-hoc ont montré que l’exposition et la réponse pharmacodynamique chez les patients pédiatriques recevant la dose pédiatrique recommandée se situent, en général, dans l’intervalle de ceux des adultes de référence recevant la dose recommandée.

Le traitement par Ferinject chez les patients atteints d’anémie ferriprive a conduit à une augmentation de la réponse de pharmacodynamique qui comprenait les niveaux d’hémoglobine, le nombre de réticulocytes, la saturation de la transferrine et les niveaux de ferritine sérique.

Les paramètres de l’électrocardiogramme ont été évalués chez des patients atteints d’anémie ferriprive légère qui ont reçu une dose unique de Ferinject. Il n’y a aucune donnée probante de potentiel d’allongement de l’intervalle QT/QT corrigée (QTc).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Ferinject pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Ferinject approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Efficacité clinique

Traitement de l’anémie ferriprive chez les adultes

L’appui global à l’utilisation de Ferinject pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les adultes lorsque les préparations orales ne sont pas tolérées ou ne sont pas efficaces repose sur une approche fondée sur l’ensemble des données probantes. Cinq études cliniques pivot ont fourni des données pour évaluer l’efficacité de Ferinject chez les patients adultes atteints de l’anémie ferriprive de diverses étiologies, plus particulièrement chez les patients d’insuffisance rénale chronique et sous hémodialyse (IRC-SD), d’IRC non dépendant de la dialyse (IRC-NDD) ou de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), et les femmes dans la période post-partum. Les études pivots avaient des plans d’études adéquats avec des paramètres cliniquement pertinents pour démontrer l’avantage chez ces patients. Étant donné que la réponse physiologique à la supplémentation en fer est constante chez tous les patients atteints de l’anémie ferriprive, quelle que soit la cause sous-jacente, il est raisonnable de considérer la preuve de l’efficacité démontrée dans les études pivots comme applicable à une population générale de patients atteints de l’anémie ferriprive. Dans ces études, les patients ont été traités avec Ferinject à la dose recommandée (15 mg de fer/kg; 1 000 mg de fer maximum).

Patients atteints d’insuffisance rénale chronique

L’efficacité de Ferinject dans le traitement de l’anémie ferriprive associé à l’IRC a été évaluée dans une étude chez des patients atteints d’IRC-SD (étude VIT-IV-CL-015) et une étude chez des patients atteints d’IRC-NDD (étude FER-CKD-01).

Étude VIT-IV-CL-015

L’étude VIT-IV-CL-015 était de phase III, ouverte, randomisée et à contrôle actif; elle comparait l’efficacité de Ferinject et du fer-saccharose chez les patients en hémodialyse avec l’anémie ferriprive associée à une insuffisance rénale chronique. Les patients présentaient une hémoglobine ≤ 115 g/L et une saturation de la transferrine (TSAT) < 20 % ou ferritine sérique < 200 ng/ml, avec ou sans traitement par érythropoïétine. Après la randomisation, les patients ont reçu Ferinject ou du fer-saccharose deux à trois fois par semaine en doses uniques de 200 mg de fer directement dans le dialyseur jusqu’à ce que la dose cumulative de fer calculée individuellement soit atteinte (dose cumulative moyenne de fer par Ferinject : 1 700 mg).

Le paramètre principal d’efficacité était le pourcentage de patients dans la population par protocole atteignant une augmentation de l’hémoglobine ≥ 10 g/L à 4 semaines après la base. Parmi les patients traités par Ferinject, 46,4 % ont eu une augmentation de l’hémoglobine de ≥ 10 g/L à 4 semaines après le niveau de référence, comparativement à 37,2 % des patients traités par le fer-saccharose (p = 0,210). Cependant, l’étude n’a pas été capable de détecter les différences entre les groupes de traitement, et l’importance statistique n’a pas pu être déterminée.

Étude FER-CKD-01

L’étude FER-CKD-01 a été de phase III, ouverte, randomisée, à contrôle actif et portant sur une dose variée; elle a comparé l’efficacité à long terme de Ferinject à haute dose et à faible dose au fer administré par voie orale pour retarder ou réduire la prise en charge d’une anémie ou d’un déclencheur d’hémoglobine supplémentaire ou de remplacement chez les patients atteints d’IRC-NDD.

L’étude a permis d’inscrire des patients présentant des taux d’hémoglobine de 90 à 110 g/L et de ferritine sérique < 100 ng/ml ou <200 ng/ml avec TSAT < 20 %, sans thérapie avec agent stimulant l’érythropoïèse. Pendant une période de 52 semaines, les patients ont reçu une dose élevée de Ferinject (≤ 1 000 mg de fer) une fois par mois, ciblant des taux de ferritine sérique plus élevés (400 à 600 ng/ml); de Ferinject à faible dose (≤ 200 mg de fer) une fois par mois, ciblant des taux de ferritine sérique plus faibles (100 à 200 ng/ml); ou fer administré par voie orale (100 mg de sulfate ferreux, deux fois par jour).

Le paramètre principal d’efficacité était le moment où l’on commençait à administrer une gestion de l’anémie supplémentaire ou de remplacement, ou deux valeurs d’hémoglobine consécutives inférieures à 10 g/L (sans augmentation de l’hémoglobine de 5 g/L ou plus entre les valeurs).

Les résultats de l’étude ont démontré que le temps nécessaire pour commencer une prise en charge supplémentaire ou alternative de l’anémie ou pour le déclenchement de l’hémoglobine était significativement plus long chez les patients du groupe de traitement par haute dose de Ferinject que chez ceux du groupe de traitement par le fer administré par voie orale avec un rapport des risques (RR) de 0,65 (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 0,44, 0,95; p = 0,026). La comparaison entre les deux groupes Ferinject n’a pas permis d’atteindre une signification statistique.

Patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin

Étude VIT-IV-CL-008

L’étude VIT-IV-CL-008 était une étude de phase III, randomisée et à contrôle actif qui visait à tester la non-infériorité de Ferinject par rapport au fer administré par voie orale dans la réduction de l’anémique ferriprive chez les patients atteints de MICI (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse). Les patients inscrits avaient une hémoglobine ≤ 110 g/L, et TSAT < 20 % ou une ferritine sérique < 100 ng/ml, avec une exigence en fer calculée d’au moins 1 000 mg. Les patients ont été randomisés 2:1 à un traitement avec Ferinject (maximum 1 000 mg par perfusion) à intervalles de 1 semaine jusqu’à ce que le déficit total de fer calculé du patient soit atteint, ou au fer administré par voie orale (100 mg de sulfate ferreux) deux fois par jour pendant 12 semaines.

Le paramètre principal a été le changement dans l’hémoglobine du niveau de référence à la semaine 12. Les résultats de l’étude ont montré que le traitement avec Ferinject n’était pas inférieur au fer administré par voie orale pour le changement de l’hémoglobine du niveau de référence à la semaine 12, car la différence moyenne des moindres carrés de 0,73 était supérieure à la limite inférieure de l’IC de 95 % (-5,0, 6,46).

Étude FER-IBD-07-COR

L’étude FER-IBD-07-COR a été réalisée dans le cadre d’une étude de phase III, randomisée et à contrôle actif, afin de comparer l’efficacité d’un calendrier de dosage simplifié (basé sur l’hémoglobine et le poids corporel) de Ferinject à des doses de fer-saccharose calculées individuellement chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou colite ulcéreuse (MICI). L’étude a porté sur des patients atteints de la MICI, de l’hémoglobine de 70 à 120 g/L (femmes) ou de 70 à 130 g/L (hommes) et de ferritine sérique < 100 ng/ml. Les patients ont été traités par Ferinject avec jusqu’à trois infusions de 1 000 mg ou 500 mg de fer, selon leur poids corporel et l’hémoglobine, la dose hebdomadaire totale n’excédant pas 1 000 mg. Des doses calculées de fer-saccharose allant jusqu’à 11 infusions de 200 mg de fer dans les 3 semaines suivant la randomisation ont été administrées aux patients du groupe témoin.

Le paramètre principal était le nombre de répondants, défini comme une augmentation de l’hémoglobine de 20 g/L ou plus par semaine 12. Les résultats de l’étude ont montré que significativement plus de patients du groupe de traitement par Ferinject ont obtenu une augmentation de l’hémoglobine de 20 g/L ou plus à la semaine 12 comparativement au groupe de traitement par fer-saccharose par IV (65,8 % par rapport à 53,6 %, respectivement; p = 0,004).

Femmes en période post-partum

Étude 1VIT06011

L’étude 1VIT06011 a été réalisée dans le cadre d’un essai de phase III, randomisé et à contrôle actif, afin de comparer l’efficacité de Ferinject au fer administré par voie orale chez les femmes ayant subi l’anémie ferriprive post-partum moins de 10 jours après l’accouchement avec l’hémoglobine ≤ 100 g/L. Les patients ont reçu soit Ferinject ≤ 1 000 mg (15 mg/kg), répété chaque semaine à une dose de remplacement calculée (maximum 2 500 mg), soit du fer administré par voie orale (sulfate ferreux 325 mg) trois fois par jour pendant 6 semaines.

Les résultats de l’étude ont montré que les patients traités par Ferinject étaient beaucoup plus susceptibles d’atteindre l’hémoglobine > 120 g/L par jour d’étude 42 (paramètre principal d’efficacité) que ceux traités avec du fer administré par voie orale (91,4 % par rapport à 66,7 %; p < 0.0001).

Patients atteints d’insuffisance cardiaque (Classe II et III de la New York Heart Association [NYHA])

Étude FER-CARS-05

L’étude FER-CARS-05 était randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo, menée chez des patients présentant une déficience en fer et une insuffisance cardiaque chronique (ICC) avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 45 % et la classe II et III de la NYHA; elle visait à déterminer l’effet de Ferinject sur la tolérance à l’exercice. Les patients ont été randomisés pour recevoir du Ferinject ou un placebo (0,9 % de IV saline) pendant 36 semaines, stratifiés selon le dépistage des valeurs de l’hémoglobine.

Les résultats de l’étude ont montré que les patients traités avec Ferinject avaient une distance significativement prolongée sur le test de marche de 6 minutes à la semaine 24 (paramètre principal d’efficacité) comparativement aux patients traités avec placebo (différence ± écart type pour Ferinject par rapport au placebo : 33 ± 11 m [p = 0,002]).

Patients pédiatriques atteints d’anémie ferriprive

L’étude pivot d’évaluation du traitement des patients pédiatriques atteints d’anémie ferriprive avec Ferinject (étude 1VIT17044) n’a pas atteint son paramètre principal d’efficacité, car la supériorité de Ferinject par rapport au fer administré par voie orale n’a pas été démontrée dans la population de patients étudiés. Toutefois, il n’y a pas de données probantes liées à l’effet nocif chez les patients traités par Ferinject par rapport au fer administré par voie orale, et son utilisation chez les patients pédiatriques a été corroborée par des études adéquates et bien contrôlées de Ferinject chez les adultes, avec des données pharmacocinétiques et d’innocuité supplémentaires chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus.

Les analyses pharmacocinétiques ont démontré que le fer sérique augmentait proportionnellement à la dose après une seule dose de 7,5 mg de fer/kg ou de 15 mg de fer/kg de Ferinject chez les patients pédiatriques atteints de l’anémie ferriprive. Les prédictions et les simulations du modèle ont montré que l’exposition et la réponse pharmacodynamique chez les patients pédiatriques recevant la dose pédiatrique recommandée se situent dans l’intervalle de ceux des adultes de référence recevant la dose recommandée.

L’extrapolation des patients adultes aux patients pédiatriques est jugée raisonnable, en se fondant sur les hypothèses fondées sur les données probantes suivantes. L’anémie ferriprive est suffisamment semblable chez les adultes et les enfants, car les marqueurs cliniques et les symptômes sont les mêmes pour le diagnostic des patients adultes et pédiatriques. La réponse au traitement pour les patients atteints d’anémie ferriprive est suffisamment semblable chez les adultes et les enfants, car les mêmes signes et symptômes sont utilisés pour le diagnostic et l’évaluation de la réponse. Les adultes et les enfants ont une relation exposition-réponse suffisamment similaire.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ferinject a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Ferinject (carboxymaltose ferrique) est indiqué :

• pour le traitement de la carence en fer chez les adultes, ainsi que chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 17 ans, lorsque les préparations de fer administrées par voie orale sont inefficaces ou ne peuvent pas être utilisées;

• lorsqu’il y a un besoin clinique d’administrer le fer rapidement.

Le diagnostic de carence en fer doit être basé sur des analyses de laboratoire.

À la lumière de l’examen des données soumises, des révisions ont été apportées à l’indication proposée afin de refléter avec précision les patients pour lesquels il existe une détermination favorable des avantages-effets nocifs-incertitudes. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Ferinject (carboxymaltose ferrique) est indiqué :

• pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus lorsque les préparations administrées par voie orale ne sont pas tolérées ou sont inefficaces;

• pour le traitement de la carence en fer chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque et la classe II et III de la New York Heart Association pour améliorer la capacité d’exercice.

Le diagnostic de carence en fer doit être basé sur des analyses de laboratoire.

Analyse globale de l'efficacité

L’appui global à l’utilisation de Ferinject pour le traitement de l’anémie ferriprive chez les adultes est fondé sur l’ensemble des données probantes. La réponse physiologique à la supplémentation en fer est la même et constante chez tous les patients atteints de l’anémie ferriprive, quelle que soit la cause sous-jacente de l’anémie. Ensemble, les données ont démontré un avantage clinique pertinent du traitement de l’anémie ferriprive avec Ferinject quelle que soit la cause.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ferinject approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Ferinject a été évaluée à l’aide d’analyses de données provenant des études cliniques, y compris les études pivots décrites dans la section Efficacité clinique et deux études pivots sur l’innocuité (1VIT07018 et 1VIT07017).

Dans l’ensemble de la population de patients atteints d’anémie ferriprive traités avec Ferinject (2 196 patients), les réactions indésirables les plus souvent rapportées (chez 2 % ou plus de patients) étaient les maux de tête, l’œdème, l’hypertension, les réactions au site d’injection et de perfusion, l’éruption cutanée, l’arthralgie, les infections des voies urinaires, les étourdissements, les nausées, la rhinopharyngite et la diarrhée. La pyrexie, les maux de tête et l’embolie pulmonaire étaient les seuls événements indésirables graves liés au traitement signalés chez les patients traités par Ferinject. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé à un taux de plus de 1 % dans la population de patients traités par Ferinject.

Les réactions d’hypophosphatémie et d’hypersensibilité ont été identifiées comme des événements indésirables cliniquement significatifs chez les patients traités par Ferinject. Les réactions d’hypersensibilité et d’anaphylaxie sont des risques connus associés à tous les produits du fer administrés par voie intraveineuse (IV), et des réactions d’anaphylaxie et d’anaphylactoïde graves, potentiellement mortelles et mortelles ont été signalées chez des patients recevant des produits du fer par IV, y compris Ferinject. Dans les études cliniques, une analyse d’innocuité conjointe a montré que l’hypersensibilité était signalée à la même fréquence chez les patients traités avec Ferinject que chez les patients traités avec d’autres produits de fer par IV. Les réactions anaphylactiques ont été rapportées moins fréquemment chez les patients traités par Ferinject que chez les patients traités avec d’autres produits de fer par IV. Aucun décès dû à une hypersensibilité ou à une anaphylaxie n’a été signalé dans les études cliniques de Ferinject. Des réactions d’hypersensibilité graves, y compris des réactions d’anaphylaxie et d’anaphylactoïde mortelles et potentiellement mortelles chez des patients traités par Ferinject, n’ont été signalées que dans le contexte après la commercialisation dans d’autres pays. Des réactions d’hypersensibilité légères à modérées ont été signalées dans les études cliniques et les études après la mise en marché. Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées après l’administration sans précédent de complexes de fer administrés par voie parentérale. Le risque est accru pour les patients ayant des allergies connues, y compris les allergies aux médicaments, et les patients ayant des antécédents d’asthme sévère, d’eczéma ou d’autres allergies atopiques. Des cas d’hypophosphatémie symptomatique ayant des conséquences graves, y compris l’ostéomalacie hypophosphatémique et des fractures nécessitant une intervention clinique, y compris la chirurgie, ont été signalés après la mise en marché. Une diminution transitoire du phosphore sanguin en dessous de 2,5 mg/dL a été signalée chez 45 % des patients traités par Ferinject dans les études cliniques. La diminution du phosphore dans le sang était asymptomatique dans la plupart des cas, et 3 % des patients traités par Ferinject ont présenté des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT).

Les données sur l’innocuité pendant la grossesse (semaines de gestation 16 à 33 inclusivement) étaient disponibles dans l’étude FER-ASAP-2009-01, où elles ont montré que les EITs étaient rapportés par une proportion plus élevée de patients traités par Ferinject (48,8 %) comparativement au groupe fer administré par voie orale (40,3 %). Les événements indésirables ont été signalés chez un peu plus de nouveau-nés de mères traitées avec Ferinject (9,8 %) que chez les nouveau-nés de mères traitées avec du fer administré par voie orale (6,4 %). Le bilan avantages-risques de cette population particulière de patients est jugé acceptable dans le cadre d’un traitement de deuxième ligne pour les patients pour lesquels le fer administré par voie orale est inefficace ou non toléré.

Des données sur l’innocuité pendant l’allaitement ont été disponibles dans l’étude VIT-IV-CL-009 où la teneur en fer dans le lait maternel des patients traités par Ferinject était plus élevée que celle du lait maternel des patients traités par du fer administré par voie orale. La valeur la plus élevée mesurée dans le groupe Ferinject dépassait la teneur en fer recommandée pour les préparations pour nourrissons de moins de 15 %. Les profils d’événement indésirable apparu en cours de traitement étaient semblables chez les nourrissons allaités par des patients traités par Ferinject (10,5 %) ou par du fer administré par voie orale (12,0 %), les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus couramment rapportés se produisant dans la classe de système organique des troubles gastro-intestinaux.

Le profil d’innocuité indiqué dans la population pédiatrique était conforme à celui indiqué chez les patients adultes. Il n’y a pas eu d’événements indésirables apparus en cours de traitement nouveaux ou inattendus dans la population pédiatrique; les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus couramment rapportés étaient l’hypophosphatémie, l’éruption cutanée, la réaction du site d’injection ou de perfusion, les maux de tête et les vomissements. La majorité des EITs observées étaient bénignes et se résorbaient spontanément ou après une intervention thérapeutique appropriée. Dans l’étude 1 VIT17044, l’incidence des événements indésirables apparus en cours de traitement était plus élevée dans le groupe Ferinject (35,0 %) que dans le groupe fer administré par voie orale (24,3 %). Les événements indésirables apparus en cours de traitement considérés comme liés au traitement à l’étude ont été observés chez 17,5 % et 13,2 % des patients des groupes Ferinject et du fer administré par voie orale, respectivement. Les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquemment rapportés pour le traitement dans le groupe Ferinject étaient l’hypophosphatémie et l’urticaire.

Données sur l’innocuité pour les patients ayant obtenu un diagnostic d’insuffisance cardiaque et de carence en fer était disponible dans l’étude FER-CARS-02 où le profil des événements indésirables apparus en cours de traitement était celui attendu pour cette population, avec la plus forte incidence d’événements indésirables apparus en cours de traitement dans la classe de système organique des troubles cardiaques dans les deux groupes de traitement (38,2 % et 37,5 % dans les groupes Ferinject et placebo, respectivement). Dans l’ensemble, les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus couramment rapportés dans le groupe Ferinject étaient l’hypertension, les maux de tête, les étourdissements, la fatigue, la fibrillation auriculaire, les douleurs thoraciques et la bradycardie sinusale.

Dans l’ensemble, les avantages de la thérapie par Ferinject observés dans les études pivots sont positifs et sont considérés comme l’emportant sur les risques. Ferinject a un profil d’innocuité acceptable qui est basé sur les données non cliniques et les études cliniques. Les problèmes d’innocuité identifiés peuvent être gérés par le biais d’arrêt temporaire du traitement et les soins médicaux standard, en plus de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. Des avertissements et des précautions appropriés sont présents dans la monographie de produit de Ferinject pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées. Conformément à l’étiquetage d’autres produits de fer par IV autorisés au Canada, une boîte avec les mises en garde et précautions importantes a été incluse dans la monographie de produit Ferinject afin de souligner le risque identifié d’hypersensibilité grave, potentiellement mortelle et mortelle associée aux produits de fer par IV. D’autres avertissements et précautions mettent l’accent sur le risque d’hypophosphatémie, d’ostéomalacie hypophosphatémique et d’infections, et fournissent des recommandations relatives à la surveillance pour réduire le risque d’accumulation de fer.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ferinject approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ferinject?, lors de l’examen de la composante non clinique de la présentation de drogue nouvelle de Ferinject, les examens effectués par d’autres organismes nationaux de réglementation des médicaments ont été utilisés conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

La toxicité subchronique du carboxymaltose ferrique a été étudiée dans des études à doses répétées de jusqu’à 26 semaines chez des rats et des chiens. La toxicité majeure chez les deux espèces était liée au dépôt de fer dans les organes, dont le foie, la rate, les reins et les ganglions lymphatiques étaient les principaux organes cibles. Les effets indésirables observés comprenaient une réduction des paramètres des cellules rouges, une augmentation du poids de la rate, du foie et des reins, et des résultats de laboratoire indiquant une altération de la fonction hépatique et rénale. La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 3 mg/kg/semaine (dose humaine équivalente [HED] de 0,5 mg/kg/semaine) chez le rat et de 9 mg/kg/semaine (HED de 5 mg/kg/semaine) chez le chien.

La carboxymaltose ferrique n’a pas montré de potentiel de génotoxicité dans les études de génotoxicité in vitro et in vivo, et l’omission d’études sur la carcinogénicité a été jugée acceptable.

Aucun effet reproducteur négatif n’a été observé dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des rats à une dose pouvant atteindre 30 mg/kg trois fois par semaine (HED de 15 mg/kg/semaine). Dans les études sur le développement embryofœtal chez les rats et les lapins, des effets nocifs ont été observés par la présence de toxicité maternelle.

Les études pharmacologiques d’innocuité effectuées chez des rats et des chiens ayant reçu du carboxymaltose ferrique à une dose pouvant atteindre 90 mg/kg n’ont révélé aucun effet nocif significatif sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire ou rénal.

Des études pharmacocinétiques utilisant du carboxymaltose ferrique radiomarqué ont montré que le fer d’une dose intraveineuse (IV) est rapidement éliminé du plasma chez toutes les espèces testées.

Le transfert placentaire de fer après l’administration par IV de carboxymaltose ferrique a été observé dans des études sur des rats gravides; 3,1 % et 9,2 % de la dose ont été récupérés dans le placenta et les fœtus, respectivement, 7 jours après la dose.

Des études sur des rates allaitantes ont montré un transfert de fer dans le lait après l’injection IV de carboxymaltose ferrique. La concentration de fer dans le lait était de 2 % de celle dans le plasma à 1 heure après la dose, et la quantité de fer récupérée dans les échantillons de lait était de moins de 1 % de la dose injectée. Un total de 12,2 % de la dose injectée a été récupéré dans les carcasses de la progéniture 28 jours après l’injection.

La monographie de produit de Ferinject présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Ferinject, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ferinject approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ferinject?, lors de l’examen de la composante qualitative de la présentation de drogue nouvelle de Ferinject, les examens effectués par d’autres organismes nationaux de réglementation des médicaments ont été utilisés conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Ferinject montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été adéquatement traités (par exemple, avec des limites qualifiées et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.