Sommaire des motifs de décision portant sur Beqvez
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
Contact:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Beqvez est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Beqvez
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit. À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Beqvez. Lorsqu'un TAPA sera disponible pour Beqvez, il sera incorporé dans ce SMD.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Beqvez
SMD émis le : 2024-10-06
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Beqvez.
Fidanacogène élaparvovec
Identification numérique de drogue (DIN) : 02544156 - 1 x 1013 vecteurs génomes/ml, solution, administration par voie intraveineuse
Pfizer Canada ULC
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 275853
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active) - Évaluation prioritaire
Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical
Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : B02 Antihémorragiques
Date de présentation : 2023-06-01
Date d’autorisation : 2023-12-27
Le 27 décembre 2023, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada ULC un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Beqvez.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Beqvez est considéré comme étant favorable pour le traitement des adultes âgés de 18 ans et plus atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) modérément sévère ou sévère présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps neutralisants dirigés contre un variant viral adéno-associé (AAV) de sérotype rh74.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Beqvez, un antihémorragique, a été autorisé pour le traitement des adultes âgés de 18 ans et plus atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) modérément sévère ou sévère présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps neutralisants dirigés contre un variant viral adéno-associé (AAV) de sérotype rh74.
L’innocuité et l’efficacité de Beqvez n’ont pas été évaluées chez les patients de
moins de 18 ans.
L’innocuité et l’efficacité de Beqvez chez les patients de 65 ans et plus n’ont pas été
établies. Il faut administrer Beqvez avec prudence aux patients âgés.
Beqvez (fidanacogene elaparvovec 1 x 1013 copies du génome/ml) est une thérapie génique à base de vecteurs viraux adéno-associés. Il est présenté comme une solution concentrée. La solution concentrée nécessite une dilution avant la perfusion intraveineuse. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient du phosphate disodique heptahydraté, du phosphate monosodique monohydraté, du poloxamer 188, du chlorure de sodium et de l’eau pour injection.
L'utilisation de Beqvez est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à un ingrédient de sa présentation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un composant du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Beqvez est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Beqvez a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Beqvez a un profil avantages-risques favorable pour le traitement des adultes âgés de 18 ans et plus atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) modérément sévère ou sévère présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps neutralisants dirigés contre un variant viral adéno-associé (AAV) de sérotype rh74.
L’hémophilie B est un trouble hémorragique causé par des mutations du gène pour le Facteur IX situé sur le bras long du chromosome X, principalement hérité par la lignée germinale et se produit donc presque exclusivement chez les hommes. Les mutations provoquent un manque de production ou un dysfonctionnement de la protéine de coagulation du Facteur IX, ce qui entraîne une diminution anormale de la formation de caillots sanguins et un saignement prolongé. Les épisodes hémorragiques peuvent se produire spontanément ou après un événement traumatique. Les données de l’enquête mondiale annuelle de 2021 de la Fédération mondiale de l’hémophilie (FMH) indiquent que 37 998 patients atteints d’hémophilie B ont été identifiés à l’échelle mondiale, 727 d’entre eux (dans toutes les gravités de la maladie) sont au Canada. L’incidence estimée de l’hémophilie B est de 5 cas sur 100 000 hommes pour tous les cas graves, et de 1,5 cas sur 100 000 hommes pour les cas d’hémophilie B graves (où l’activité du Facteur IX est de moins de 1 % des valeurs normales).
Au Canada, les enfants et les adultes atteints d’hémophilie B utilisent principalement des thérapies de remplacement du Facteur IX par voie intraveineuse pour traiter et prévenir les épisodes hémorragiques. Les patients atteints d’une maladie grave (moins de 1 % de l’activité normale du Facteur IX) ou d’une maladie modérément sévère (1 % à moins de 2 % de l’activité normale du Facteur IX) sont les plus susceptibles d’avoir besoin d’une prophylaxie de routine avec le Facteur IX. Les personnes atteintes d’une maladie modérée (2 % à 5 % de l’activité du Facteur IX normale) ou d’une maladie légère (6 % à moins de 50 % de l’activité du Facteur IX normale) peuvent n’avoir besoin que d’un traitement périodique avec traitement de substitution du Facteur IX pour traiter les saignements aléatoires ou pour utiliser avant la chirurgie (utilisation épisodique).
Pour la prophylaxie de routine chez les personnes qui ont besoin d’un traitement régulier, le traitement de substitution du Facteur IX est administré par voie intraveineuse tous les 2 à 3 jours (pour les produits à demi-vie normale) ou tous les 5 à 7 jours (pour les produits à demi-vie prolongée). Bien que le traitement de substitution puisse être efficace, il est également pénible, particulièrement chez les patients très jeunes où un accès veineux adéquat peut être difficile et un cathéter central est nécessaire (ou préféré) pour l’administration du produit du Facteur IX. Pour d’autres patients, le traitement de substitution du Facteur IX n’est toujours pas suffisant pour prévenir ou contrôler les épisodes hémorragiques menant à des douleurs articulaires chroniques, qui peuvent éventuellement entraîner des incapacités invalidantes. Dans de rares cas, des hémorragies internes, comme des hémorragies intracrâniennes, peuvent survenir, ce qui pourrait être fatal.
Beqvez (fidanacogene elaparvovec) est une thérapie génique consistante du variant Padua du Facteur IX pour la coagulation humaine hyperactive (R338L), qui est emballée dans un variant de virus adéno-associé (AAV) de sérotype rhésus 74 (Rh74var), sous le contrôle d’un promoteur hépatique. Le gène codant le variant Padua du Facteur IX humain a été signalé comme entraînant une augmentation de 5 à 10 fois de l’activité du Facteur IX par rapport à la séquence génétique du Facteur IX de type sauvage. Beqvez est destiné à être utilisé comme une infusion à dose unique afin de fournir une expression endogène relativement stable du Facteur IX pour aider à réduire ou éliminer la dépendance à la thérapie du Facteur IX, bien que le suivi à long terme soit en cours pour déterminer si un contrôle efficace des saignements peut être maintenu pendant de nombreuses années sans nécessiter de traitement de remplacement du Facteur IX.
L’autorisation de marché de Beqvez reposait principalement sur des données d’efficacité et d’innocuité tirées d’une étude pivot de phase III, à essai ouvert et avec un seul bras de traitement (C0371002). Cette étude a permis d’inscrire 45 hommes adultes atteints d’hémophilie B ayant une maladie modérément grave ou grave (définie comme l’activité du Facteur IX inférieure ou égale à 2 %) qui étaient négatifs pour neutraliser les anticorps contre le variant AAV du sérotype Rh74. Les patients ont terminé au moins 6 mois de prophylaxie approche thérapeutique d’initiation standard du Facteur IX avant de recevoir une seule perfusion intraveineuse de 5 x 1011 (vg/kg) de Beqvez.
Le paramètre principal d’efficacité de l’étude a été le taux de saignement annualisé (TSA) pour les saignements totaux (TSAtotal; traités et non traités) de la semaine 12 au mois 15 par rapport au régime de prophylaxie pour le remplacement du Facteur IX, en comparant l’infusion avant et après Beqvez. La non-infériorité de Beqvez par rapport au traitement d’initiation avec le facteur prophylactique IX a été démontrée, car la limite supérieure de l’intervalle de confiance de 95 % de la différence de traitement dans le TSAtotal (après Beqvez – prophylaxie d’initiation de Facteur IX) était inférieure à la marge de non-infériorité prédéterminée de 3. L’estimation fondée sur le modèle de du TSAtotal après la perfusion de Beqvez était de 2,17 (intervalle de confiance de 95 % [IC] : 0,64, 3,70) par rapport à 4,51 (IC à 95 % : 1,85, 7,17) avec prophylaxie du Facteur IX (différence de traitement : -2,34 [IC à 95 % : -4,97, 0,29]).
La réaction indésirable la plus fréquemment signalée avec Beqvez était la transamination (hépatotoxicité), qui est censée être causée par une réponse immunitaire à la transduction vectorielle AAV. Dans l’étude C0371002, 62 % (28/45) des patients ont reçu des corticostéroïdes en raison d’événements immunitaires présumés, y compris l’élévation des enzymes hépatiques et la réduction du Facteur IX. L’utilisation de corticostéroïdes a été associée à une activité moyenne inférieure du Facteur IX.
Bien qu’il ne soit pas observé chez les patients, les risques théoriques de Beqvez incluent le potentiel de mutagenèse intersectionnelle qui pourrait conduire au développement de malignités, en particulier le cancer du foie en raison de l’intégration du vecteur AAV ciblant le foie. La Monographie de produit Beqvez recommande que les patients présentant des facteurs de risque préexistants pour le cancer du foie reçoivent des examens échographiques abdominaux réguliers et qu’ils soient surveillés chaque année pendant cinq ans après le traitement de Beqvez pour vérifier l’élévation alpha-foetoprotéine.
On a signalé l’excrétion de l’ADN viral ou transgénique de Beqvez dans le sperme. Étant donné que l’ADN viral ou transgénique a été détecté dans le sperme de patients jusqu’à 154 jours après une dose de 5 x 1011 (vg/kg) de Beqvez, la Monographie de produit recommande l’utilisation d’une contraception mécanique pour les patients masculins et leurs partenaires féminins en âge de procréer pendant un an après le traitement de Beqvez.
Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Beqvez. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Beqvez qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Beqvez a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Beqvez présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Beqvez comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Beqvez?
La Présentation de drogue nouvelle de Beqvez a fait l'objet d'un processus d'examen accéléré en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. Le promoteur a présenté des preuves substantielles de l'efficacité clinique pour démontrer que Beqvez offre un traitement efficace d'une maladie grave, mettant la vie en danger ou sévèrement débilitante de sorte que le profil complet avantages-risques est amélioré par rapport à celui des thérapies actuelles.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Beqvez
Étape importante de la présentation |
Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation |
2023-03-14 |
Demande de traitement prioritaire déposée |
2023-04-20 |
Demande de traitement prioritaire approuvée |
2023-05-18 |
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2023-06-01 |
Examen préliminaire |
|
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise |
2023-06-30 |
Examen |
|
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2023-11-21 |
Évaluation non clinique terminée |
2023-12-21 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2023-12-21 |
Évaluation biostatistique terminée |
2023-12-21 |
Examen de l'étiquetage terminé |
2023-12-22 |
Évaluation de la qualité terminée |
2023-12-22 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques |
2023-12-27 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Beqvez?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
À l'heure actuelle, aucun TAPA n'est disponible pour Beqvez. Lorsque le TAPA sera disponible, il sera incorporé dans ce SMD.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
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Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
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Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
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Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
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Voir les documents relatifs à l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l'avis d'admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
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Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
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Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le programme de pharmacologie clinique a porté sur deux aspects clés, l’évaluation de l’élimination vectorielle et l’évaluation de l’activité du Facteur IX dérivé du vecteur pour le fidanacogène elaparvovec, l’ingrédient médicinal de Beqvez.
L’élimination vectorielle a été évaluée au moyen d’une méthode de réaction en chaîne de polymérase quantitative validée. Dans l’étude C0371002, l’activité du Facteur IX a été évaluée par deux méthodes de temps de thromboplastine partielle activée en un seul stade (Actin-FSL, HemosIL SynthASil) et une méthode d’essai chromogène. Les études à l’appui n’ont utilisé que l’essai en un seul stade avec le réactif Actin-FSL.
En ce qui concerne l’élimination vectorielle, dans l’étude C0371002, les concentrations maximales d’acide désoxyribonucléique (ADN) vectoriel se sont produites dans les deux semaines suivant la perfusion. L’ADN vectoriel du plasma, de la salive et du sperme était inférieur à la limite inférieure de quantification (LLOQ) pour trois évaluations consécutives dans les 1 à 4 mois suivant la perfusion. L’ADN vectoriel est resté au-dessus de la LLOQ dans les cellules mononucléaires du sang périphérique plus longtemps que dans d’autres matrices (avec un délai d’élimination de l’ADN vectoriel en moyenne d’environ sept mois et un maximum de 513 jours). L’ADN vectoriel dans l’urine était très faible comparé à celui dans le plasma et la clairance s’est produite dans les trois semaines suivant la perfusion. L’ADN vectoriel dans le sperme présente un risque de transmission par lignée germinale. Le délai maximal pour atteindre la clairance de l’ADN vectoriel du sperme était de 154 jours. Compte tenu de la petite taille de l’échantillon et de la dépendance à l’égard de la LLOQ pour déterminer la clairance plutôt que la limite de détection, il est recommandé de prendre des précautions (p. ex., la contraception) pendant au moins un an pour prévenir la transmission de l’ADN vectoriel.
L’étude C0371002 a évalué l’activité du Facteur IX au cours des 15 mois chez les patients qui avaient documenté l’activité du Facteur IX de 2 % ou moins. L’activité moyenne du Facteur IX à l’état stationnaire mesurée par l’essai Actin-FSL était de 12,62 % (moyenne géométrique des valeurs recueillies de la semaine 12 au mois 15). La valeur de l’état stationnaire du Facteur IX mesurée par l’essai HemosIL SynthASil était de 25,90 %, tandis que la valeur de l’état stationnaire moyen du test chromogène était de 13,49 %. Les différences entre les essais étaient constantes à différents moments de l’étude. Par conséquent, des recommandations ont été incluses dans la Monographie de produit de Beqvez suggérant que les patients soient surveillés au moyen d’un seul essai par un seul laboratoire.
Un modèle compartimenté pour l’expression des gènes et des protéines en combinaison avec un modèle à 3 compartiments pour la disposition FIX afin de tenir compte de la contribution des produits du FIX de demi-vie prolongée et de demi-vie standard à l’activité globale FIX décrit adéquatement le cours temporel de l’activité du FIX dérivée du fidanacogène elaparvovec observée dans trois études sur le fidanacogène elaparvovec. Le poids corporel était le seul facteur dosant qui influait sur l’activité du facteur IX dérivée du fidanacogène elaparvovec et qui était considéré comme cliniquement important. Les recommandations relatives aux dosages indiqués sont fondées sur les pratiques de dosage des études cliniques et limitent la dose en fonction de l’indice de masse corporelle du patient. Les patients dont l’indice de masse corporelle est de 30 kg/m2 ou plus doivent subir une modification de la dose.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Beqvez approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L’efficacité de Beqvez a été évaluée dans l’étude C0371002 multicentrique avec un seul bras de traitement, de phase III, à essai ouvert, portant sur une seule dose en cours chez les mâles adultes présentant une hémophilie B modérément sévère à sévère (définie comme une activité du Facteur IX inférieure ou égale à 2 %). Au total, 45 patients qui ont terminé au moins 6 mois d’une phase d’initiation avec approche thérapeutique standard de remplacement du Facteur IX ont procédé à une seule perfusion intraveineuse de 5 x 1011 vg/kg de Beqvez. Pour les participants dont l’indice de masse corporelle est supérieur à 30 kg/m2, la dose a été calculée à partir d’une détermination du poids corporel ajustée qui suppose un indice de masse corporelle maximal admissible de 30 kg/m2.
L’admissibilité à l’étude exigeait que tous les patients soient examinés pour neutraliser les anticorps du virus adéno-associé (AAV) de sérotype rhésus 74 (AAVRh74var) à l’aide d’un essai de neutralisation par anticorps cellulaire. Au total, 61,1 % des patients examinés qui étaient positifs pour neutraliser les anticorps (titre ≥ 1:1) ont été exclus de l’étude. Les patients étaient également exclus s’ils avaient moins de 18 ans ou plus de 65 ans. Parmi les autres facteurs d’exclusion, les antécédents de l’inhibiteur du Facteur IX ou les résultats positifs de l’essai de l’inhibiteur du Facteur IX au dépistage, l’infection active à l’hépatite B ou C, l’alanine aminotransférase, l’aspartate transaminase ou la phosphatase alcaline sont plus de deux fois la limite supérieure de la normale, de la bilirubine est plus de 1,5 fois la limite supérieure de la maladie normale, hépatique instable ou biliaire définie par la présence d’ascites, de coagulopathie, d’hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, de jaunisse persistante ou de cirrhose, de fibrose hépatique significative ou maladie hépatique significative (définie comme l’hypertension portale, la splénomégalie et l’encéphalopathie hépatique), la créatinine supérieure à 2,0 mg/dl, les plaquettes inférieures à 100 000 cellules/mcl et l’immunodéficience humaine soit DC4+ de cellules comptent 200 mm3 ou moins ou une charge virale supérieure à 20 copies/ml. Sur les 45 patients inscrits, 33 (73,3 %) étaient blancs, 7 (15,6 %) étaient asiatiques, 1 (2,2 %) étaient noirs ou afro-américains et 4 (8,9 %) n’ont pas signalé leur origine ethnique.
Le paramètre principal d’efficacité de l’étude C0371002 visait à démontrer la non-infériorité de Beqvez (de la semaine 12 au mois 15 après la perfusion) par rapport à la prophylaxie d’initiation de remplacement du Facteur IX en ce qui concerne le taux total de saignement annualisé (TSAtotal).
Au cours de la période d’évaluation de l’efficacité, 5 patients traités par Beqvez sur 45 (11,1 %) ont repris la prophylaxie du Facteur IX au cours de la période de la semaine 12 au mois 15 (c.-à-d. la perfusion après Beqvez). Étant donné que la reprise de la perfusion exogène du Facteur IX après Beqvez peut biaiser l’effet de traitement estimé, ces cinq sujets ont été multipliés pour la période allant de la date de reprise au mois 15 dans l’analyse d’efficacité primaire en utilisant une distribution binomiale négative sous une hypothèse prudente du TSAtotal moyen de 20 (équivalant aux numérations de saignement pendant le traitement à la demande) avec un paramètre de dispersion de 0,5 qui reflète la grande variabilité des numérations d’hémorragie sous le traitement à la demande. L’estimation fondée sur le modèle du TSAtotal était de 2,17 (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 0,64, 3,70) après la perfusion avec Beqvez, comparativement à 4,51 (IC à 95 % : 1,85, 7,17) avec prophylaxie du Facteur IX (différence de traitement : -2,34 [IC à 95 % : -4,97, 0,29]).
Sur la base de l’analyse ci-dessus, l’étude pivot a rencontré le paramètre principal en démontrant qu’une seule infusion de 5 x 1011 vg/kg de Beqvez n’était pas inférieure à la prophylaxie du Facteur IX pour le TSAtotal chez les patients présentant une hémophilie B modérément sévère et sévère qui n’avaient pas d’anticorps neutralisateurs détectables pour AAVRh74var. La non-infériorité du traitement de Beqvez a été démontrée, car la limite supérieure de l’intervalle de confiance de 95 % de la différence de traitement dans le TSAtotal (après Beqvez – prophylaxie d’initiation du Facteur IX) était inférieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de 3. Une seule perfusion de Beqvez a augmenté le pourcentage de patients sans hémorragie par rapport au traitement de remplacement du Facteur IX (64,4 % contre 28,9 %, respectivement). Soixante-quatre pour cent des patients n’ont pas reçu d’injections exogènes du Facteur IX après la perfusion de Beqvez.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Beqvez a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :
Beqvez (fidanacogène élaparvovec) est une thérapie génique à base de vecteurs viraux adéno-associés indiquée pour le traitement de l’hémophilie B modérément sévère à sévère chez les patients de 18 ans et plus.
Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
Beqvez (fidanacogène élaparvovec) est une thérapie génique basée sur un vecteur viral adéno-associé (AAV) indiquée pour le traitement des adultes âgés de 18 ans et plus atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) modérément sévère ou sévère présentant un résultat négatif à l’analyse des anticorps neutralisants dirigés contre un variant AAV de sérotype rh74.
Santé Canada a révisé l’indication proposée par le promoteur afin de mieux s’aligner sur la population de patients inscrits à l’étude C0371002.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beqvez approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’innocuité clinique de Beqvez a été évaluée chez 60 patients qui ont reçu une seule dose intraveineuse de 5 x 1011 vg/kg de Beqvez. L’événement indésirable apparu en cours de traitements le plus fréquent était la transamite (43,3 %). Dans l’ensemble, 52 % (31/60) des patients de l’ensemble de données sur l’innocuité ont reçu des corticostéroïdes en raison d’élévations présumées des enzymes hépatiques par médiation immunitaire ou de réductions significatives du Facteur IX. L’utilisation de corticostéroïdes a été associée à une diminution numérique de l’activité du Facteur IX comparativement aux participants qui n’avaient pas besoin de corticostéroïdes.
Deux réactions indésirables graves liées à Beqvez ont été l’anémie et l’hémorragie duodénale dans un patient après avoir reçu un traitement corticostéroïde pour la gestion des augmentations de la transaminase, sans prophylaxie à l’acide gastrique.
Parmi les préoccupations potentielles importantes en matière de sécurité concernant les thérapies géniques vectorielles de l’AAV, comme Beqvez, on peut citer l’intégration de l’acide désoxyribonucléique viral ou transgénique (ADN) dans le génome de l’hôte. Cela peut mener à la tumorigénèse, en particulier le carcinome hépatocellulaire, à partir de l’intégration du vecteur de ciblage du foie. Bien que Beqvez demeure en grande partie sous forme épisomique dans les cellules, des événements d’intégration de l’ADN ont été signalés dans des non-études cliniques. Aucun cas de carcinome hépatocellulaire, ou d’autres tumeurs malignes liées à Beqvez, n’a été signalé dans les essais cliniques. Néanmoins, il est recommandé que les patients présentant des facteurs de risque préexistants pour le carcinome hépatocellulaire reçoivent des examens échographiques abdominaux réguliers et soient surveillés annuellement pour les élévations alpha-fetoprotéiques dans les 5 ans suivant l’administration de Beqvez.
On a observé jusqu’à 154 jours après une dose de 5 x 1011 vg/kg de Beqvez l’élimination de fragments d’ADN viraux ou transgéniques de Beqvez dans le sperme. Afin de répondre au potentiel de transmission de la lignée germinale, la Monographie de produit Beqvez recommande la contraception mécanique pour les patients masculins et leurs partenaires féminins en âge de procréer pendant un an après la perfusion de Beqvez.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beqvez approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Fidanacogène élaparvovec (également connu sous le nom de Beqvez), est un vecteur viral adéno-associé (AAV) recombinant contenant une séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) optimisé en codon pour la coagulation du variant du Facteur IX humain R338L (hFIX-Padua).
Aucune étude de toxicité générale intraveineuse à dose unique de 92 jours chez des singes cynomolgus à des doses allant jusqu’à 5 × 1012 vg/kg n’a révélé d’effets indésirables liés au produit, en utilisant AAV-Spark100[rh74var]-hFIX19-Padua (même capside et protéine exprimée sous forme de fidanacogène elaparvovec).
Aucune étude spécifique de cancérogénicité n’a été réalisée avec le fidanacogène elaparvovec.
Une étude d’intégration vectorielle de deux ans a été réalisée dans laquelle des singes cynomolgus ont été administrés 5 × 1012 vg/kg de fidanacogène elaparvovec (10 fois la dose humaine recommandée). Il n’y avait pas d’événements indésirables liés aux produits à deux ans. On a évalué l’ADN transgénique et les impuretés d’ADN co-purifiées et co-emballées (à partir de plasmides d’emballage). Rien n’indique que l’ADN intégré entraîne une altération de la fonction hépatique ou une hyperplasie hépatocellulaire et un carcinome. Le profil d’intégration a été considéré comme à faible risque, car les intégrations étaient principalement réparties uniformément dans tout le génome. Un enrichissement a été observé chez les chromosomes 7 et 19, et des sites d’insertion communs qui ont été identifiés. Il n’y avait aucune indication d’expansion clonale significative. Dans l’ensemble, l’intégration est estimée à moins de 0,1 %.
Aucune étude n’a été menée pour étudier l’impact de Beqvez sur la toxicité pour la reproduction et l’altération de la fertilité. On a utilisé la réaction quantitative en chaîne de polymérase en temps réel pour détecter l’ADN du Facteur IX humain dans le sperme de lapins de Nouvelle-Zélande infusés avec jusqu’à 1 × 1013 vg/kg d’AAV-Spark100-hFIX19-Padua ou AAV-Spark100-hFIX16 (exprime la forme de type sauvage du Facteur IX transgène). L’ADN transgénique a été observé jusqu’à cinq mois chez un animal. Cette étude a utilisé jusqu’à 20 fois la dose humaine recommandée.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Beqvez approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Fidanacogène élaparvovec, l’ingrédient médicinal de Beqvez est un virus adéno-associé AAV) recombinant contenant une séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) codé optimisé pour le variant du Facteur IX R338L (hFIX-Padua) pour la coagulation humaine.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que fidanacogène élaparvovec présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirée. La caractérisation a porté sur l’identité et la composition capsidiques, l’identité et la composition du génome vectoriel, l’hétérogénéité biophysique, les modifications post-traduction et l’activité biologique à l’aide d’une grande variété de techniques.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
Fidanacogène élaparvovec est produit à l’aide d’une lignée cellulaire rénale embryonnaire humaine (HEK293) qui est transfectée de façon transitoire à l’aide de trois plasmides codant les composants du fidanacogène elaparvovec.
Substance médicamenteuse
Le processus de fabrication des substances médicamenteuses se compose d’une étape en amont et en aval.
Le processus en amont commence par le dégel de la banque de cellules de travail HEK293. Le contenu décongelé est étendu à une quantité suffisante, transfecté avec des plasmides en solution, cultivé et récolté pour générer l’intermédiaire de processus contenant de l’AAV.
Le processus en aval comprend une série d’étapes de chromatographie en colonne et de purification par filtration de virus pour éliminer les impuretés et les virus adventifs potentiels, la filtration pour échanger les tampons et atteindre la concentration finale du produit. Enfin, le procédé intermédiaire est formulé, filtré et distribué en bouteilles. La substance médicamenteuse résultante est entreposée avant la fabrication du produit médicamenteux.
Produit médicamenteux
Le processus de fabrication du produit médicamenteux commence par le dégel et la mise en commun de la substance médicamenteuse. Le bassin de substances médicamenteuses est mélangé dans un contenant de biotraitement pré-stérilisé. La substance médicamenteuse en vrac est ensuite transportée par un filtre stérilisant dans un récipient biochimique pré-stérilisé séparé, puis remplie aseptiquement dans des fioles pré-stérilisées. Chaque fiole est inspectée à 100 % visuellement.
Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et considérés comme étant contrôlés adéquatement dans des limites justifiées.
Aucun des excipients présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité du fidanacogène elaparvovec avec les excipients est étayée par les données de stabilité fournies.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Beqvez est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d'être vendue conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).
Les spécifications de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux proposées étaient dûment justifiées. Les essais sont appropriés pour évaluer l’identité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, la pureté, la puissance ainsi que les caractéristiques physiochimiques générales. Les critères d’acceptation étaient dûment justifiés et les méthodes d’analyse ont été validées.
Les données examinées démontrent une connaissance suffisante des impuretés liées aux procédés et aux produits et une compréhension de leurs impacts potentiels sur la sécurité. Les impuretés sont surveillées dans le cadre de la mise en circulation de lots de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux courants et sont jugées adéquatement caractérisées ou contrôlées.
Les résultats de l’analyse par lots ont été soumis et tous les résultats d’essai ont satisfait aux critères d’acceptation. D’après ces données, le procédé de fabrication est considéré comme étant suffisamment contrôlé et capable de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux de la qualité requise.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées. La durée de conservation proposée de 36 mois lorsqu’il est transporté à ‑100 °C à ‑60 °C et stocké à ‑90 °C à ‑60 °C pour Beqvez est considérée comme acceptable. Le produit doit être stocké droit dans son emballage d’origine et protégé de la lumière directe du soleil et de la lumière ultraviolette. Des consignes supplémentaires et des instructions spéciales de manipulation sont incluses dans la monographie de produit.
Installations et équipement
Une évaluation virtuelle du processus et de l’installation (EVPI) a été effectuée à distance sur le site de fabrication des produits médicamenteux. Les activités de l’EVPI ont porté sur l’évaluation et le suivi des étapes de fabrication, le contrôle et l’essai de la qualité, les systèmes de qualité, les accords de qualité, les questions d’examen, les installations et le développement de produits. L’installation a obtenu une cote de conformité sans observations. Les résultats de l’EVPI ont appuyé une recommandation positive à la suite de l’examen de la trousse de données sur la qualité de la présentation de Beqvez.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les matériaux de base, y compris la banque de cellules de travail HEK293 et les plasmides, ont été élaborés et préparés à l’aide de matériaux traçables d’origine animale et ont été qualifiés conformément aux lignes directrices applicables.
Deux matériaux auxiliaires d’origine biologique sont utilisés dans la production de fidanacogène elaparvovec. Une documentation appropriée sur l’innocuité biologique a été fournie.
Le processus de fabrication des substances médicamenteuses comprend multiples étapes de clairance virale, dont la chromatographie et la filtration par virus. Des études sur l’élimination des virus ont été menées conformément à la ligne directrice Q5A(R1) de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
Le procédé de fabrication de substances médicamenteuses comprend un contrôle en cours de fabrication au moment de la récolte, lorsqu’un échantillon brut est analysé par un test in vitro pour détecter les agents viraux adventifs.
Dans l’ensemble, la stratégie de contrôle concernant les agents de virus adventifs et le processus de fabrication des substances médicamenteuses a été jugée acceptable.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
BEQVEZ | 02544156 | PFIZER CANADA ULC | Fidanacogène élaparvovec 10000 Milliards de génome du vecteur / ML |