Sommaire des motifs de décision portant sur Wyost

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant portant sur Wyost est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Wyost

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Wyost, un produit dont l’ingrédient médicinal est denosumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-10-17

Identification numérique de drogue (DIN) : 02545764 - denosumab 120 mg/1.7 ml (70 mg/ml), solution, administration par voie sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02545764)

Sans objet

Date de la première vente :

2024-06-26

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 267788

2023-01-27

Délivrance d’un AC :

2024-03-01

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Wyost

SMD émis le : 2024-10-17

L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Wyost.

Denosumab

Identification numérique de drogue (DIN) : 02545764 - denosumab 120 mg/1.7 ml (70 mg/ml), solution, administration par voie sous-cutanée

Sandoz Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 267788

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : M05 Médicaments pour le traitement de maladies osseuses

Date de présentation : 2023-01-27

Date d’autorisation : 2024-03-01

Le 1er mars 2024, Santé Canada a émis à l’intention de Sandoz Canada Inc. un Avis de conformité pour Wyost, un médicament biosimilaire de Xgeva (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Wyost contient l’ingrédient médicinal denosumab, qui s’est avéré très similaire au denosumab contenu dans Xgeva, le médicament biologique de référence.

Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles, tandis que les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Xgeva est le médicament biologique de référence. Le promoteur a soumis pour Wyost une demande d’autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Xgeva. La similarité entre Wyost et Xgeva a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L’autorisation de mise en marché de Wyost s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Wyost est jugé similaire au profil avantages-risques du médicament biologique de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :

  • pour réduire le risque de développer des complications osseuses chez les patients atteints de myélome multiple et chez les patients qui ont des métastases osseuses découlant du cancer du sein, du cancer de la prostate, du cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs solides;

  • chez les adultes et les adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité, pour traiter les tumeurs à cellules géantes de l’os non résécables ou dont l’exérèse causerait probablement une morbidité sévère;

  • pour le traitement de l’hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux.

1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?

Wyost (denosumab), un régulateur du métabolisme osseux, est un inhibiteur du ligand (RANKL) du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa‑B (RANK). Il a été autorisé pour :

  • pour réduire le risque de développer des complications osseuses chez les patients atteints de myélome multiple et chez les patients qui ont des métastases osseuses découlant du cancer du sein, du cancer de la prostate, du cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs solides;

  • chez les adultes et les adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité, pour traiter les tumeurs à cellules géantes de l’os non résécables ou dont l’exérèse causerait probablement une morbidité sévère;

  • pour le traitement de l’hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux.

On n’a pas étudié l’innocuité et l’efficacité du denosumab chez les populations pédiatriques autres que les adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité (âgés de 13 à 17 ans) et présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os. Par conséquent, Wyost est contre‑indiqué chez les patients pédiatriques autres que les adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité et présentant des tumeurs à cellules géantes de l’os.

Dans les études cliniques pivots effectuées chez des patients atteints de cancer avancé et de métastases osseuses, il y a eu 1 271 patients (44,4 %) âgés de 65 ans ou plus parmi la population totale de 2 862 patients traités au moyen du denosumab. Dans l’étude clinique pivot effectuée chez les patients atteints de myélome multiple, sur les 859 patients traités au moyen du denosumab, 387 patients (45,1 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. On n’a observé aucune différence globale d’innocuité ou d’efficacité entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes.

Wyost est un médicament biosimilaire à Xgeva. Les deux drogues contiennent l’ingrédient médicinal denosumab. Le denosumab est un anticorps monoclonal recombinant de l’immunoglobuline humaine G2 (IgG2) qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées au RANKL. Le ligand est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle à la formation, au fonctionnement et à la survie des ostéoclastes, les cellules responsables de la résorption osseuse. La prévention de l’interaction entre le RANKL et son récepteur, le RANK, exprimé à la surface des ostéoclastes et de leurs précurseurs, inhibe la formation, le fonctionnement et la survie des ostéoclastes, ce qui réduit la résorption osseuse, augmente la masse osseuse et interrompt la destruction des os causée par le cancer.

La similarité entre Wyost et le médicament de référence Xgeva a été établie à partir d’études comparatives structurelles et fonctionnelles et d’études cliniques, conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Wyost (denosumab à 120 mg/1,7 ml) est présenté sous forme de solution fournie dans un flacon à usage unique. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’acide acétique, de l’acide chlorhydrique, du polysorbate 20, de l’hydroxyde de sodium, du sorbitol et de l’eau pour les injections.

L’utilisation de Wyost est contre-indiquée chez :

  • les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation ou composant du contenant;

  • les patients atteints d’hypocalcémie. La préexistence de l’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer un traitement au moyen de Wyost.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Wyost est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

2 Pourquoi Wyost a-t-il été autorisé?

Wyost est considéré comme un biosimilaire de Xgeva, le médicament biologique de référence. La similarité entre Wyost et Xgeva a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

La substance médicamenteuse présente dans Wyost, le denosumab (également connu sous le nom de GP2411), a été élaborée en tant que médicament biosimilaire au denosumab de référence commercialisé par Amgen Canada Inc. sous la forme de deux produits médicamenteux qui diffèrent uniquement par les concentrations de denosumab, les fermetures de récipients et les indications : Prolia (denosumab à 60 mg/ml fourni dans une seringue préremplie) et Xgeva (denosumab à 120 mg/1,7 ml [70 mg/ml] fourni dans un flacon à usage unique). Sandoz Canada Inc. a présenté à Santé Canada la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Wyost, un médicament biosimilaire prévu pour Xgeva, en parallèle avec la PDN pour Jubbonti (numéro de contrôle 271806), un médicament biosimilaire prévu pour Prolia. Un sommaire des motifs de la décision distinct sera disponible pour Jubbonti.

Des études complètes d’évaluation de la biosimilarité ont démontré une biosimilarité analytique et fonctionnelle entre GP2411 et les produits biologiques de référence approuvés dans l’Union européenne (désignés ici sous le nom de Prolia‑UE et Xgeva‑UE) et aux États‑Unis (désignés ici sous le nom de Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U.) Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U. ont été considérés comme étant des substituts appropriés pour Prolia et Xgeva autorisés au Canada, car ils répondaient aux exigences d’un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Les évaluations analytiques et fonctionnelles comparatives de GP2411, de Prolia‑UE, de Prolia‑É.‑U., de Xgeva‑UE et de Xgeva‑É.‑U., conjointement avec les résultats des comparaisons pharmacocinétiques et pharmacodynamiques à trois voies de GP2411, de Xgeva‑É.‑U. et de Xgeva‑UE chez des hommes adultes en bonne santé (étude CGP24112101) ont contribué à établir un lien scientifique entre Prolia‑É.‑U. et Prolia‑UE, ainsi qu’entre Xgeva‑É.‑U. et Xgeva‑UE. Les évaluations de l’innocuité et de l’immunogénicité effectuées au cours de l’étude CGP24112101, qui était une étude de phase I randomisée, à double insu, à dose unique, à trois groupes et à groupes parallèles, n’ont pas révélé de différences cliniquement importantes entre le GP2411, Xgeva‑É.‑U. et Xgeva‑UE chez les hommes adultes en bonne santé.

En ce qui concerne la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité, on n’a indiqué aucune différence cliniquement significative entre le GP2411 et le produit de référence Prolia‑UE au cours d’une étude comparative (étude CGP24112301) effectuée chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, l’une des populations de patients cibles pour Jubbonti et Prolia. Conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, on a fourni une justification scientifique acceptable pour la demande d’autorisation des indications détenues par Xgeva qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique pour le GP2411. La justification s’appuyait sur la similarité structurelle et fonctionnelle démontrée entre les médicaments biosimilaires et les produits médicamenteux de référence, le mode d’action commun du denosumab dans toutes les indications, ainsi que les profils pharmacocinétiques, d’innocuité et d’immunogénicité comparables du denosumab de référence (Prolia et Xgeva) dans les indications approuvées et les populations de patients. Aucune étude clinique comparative supplémentaire n’a été jugée nécessaire pour comparer l’efficacité du GP2411 et des produits médicamenteux de référence pour toute autre indication détenue par Prolia ou Xgeva.

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Wyost est jugé similaire à celui du médicament biologique de référence, Xgeva. Par conséquent, le profil avantages‑risques de Wyost est considéré comme étant favorable pour les indications recherchées : réduire le risque de développer des complications osseuses chez les patients atteints de myélome multiple et chez les patients qui ont des métastases osseuses découlant du cancer du sein, du cancer de la prostate, du cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs solides, le traitement des adultes et des adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité, pour traiter les tumeurs à cellules géantes de l’os non résécables ou dont l’exérèse causerait probablement une morbidité sévère et le traitement de l’hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux.

Sandoz Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Wyost. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Wyost qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Wyost a été accepté.

Dans l’ensemble, les avantages thérapeutiques de Wyost pour les indications autorisées devraient être semblables aux avantages connus du médicament biologique de référence, Xgeva, et sont considérés comme étant supérieurs aux risques. Les problèmes d’innocuité déterminés peuvent être gérés par l’étiquetage et une surveillance adéquate. Des avertissements et des précautions appropriés sont présents dans la monographie de produit de Wyost pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées. Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » met en évidence le risque d’ostéonécrose de la mâchoire, un risque qui a été signalé chez les patients recevant du denosumab. La section sur les réactions indésirables de la monographie du produit Wyost est fondée sur l’expérience clinique avec Xgeva.

Cette PDN répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Wyost?

L’examen des composants de qualité, des composants non cliniques et des composants cliniques de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Wyost était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. De plus, lors de l’examen des composants de qualité de la PDN, les renseignements fournis par la Food and Drug Administration des États-Unis ont été utilisés comme référence supplémentaire, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant la PDN de Wyost a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Wyost

Étapes importantes de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2021-04-27

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2023-01-27

Examen préliminaire

Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise

2023-03-20

Examen

Quatre demandes ont été accordées pour interrompre l’examen (extensions pour répondre aux demandes de clarification)

49 jours au total

Évaluation du plan de gestion des risques terminée

2023-09-20

Évaluation clinique/médicale terminée

2024-02-14

Évaluation de la qualité terminée

2024-02-16

Examen de l’étiquetage terminé

2024-02-29

Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2024-03-01

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

Il incombe au promoteur de Wyost de surveiller les renseignements sur l'innocuité de Wyost après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le profil d’innocuité de Wyost ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Wyost afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec Wyost, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois pour Wyost et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Wyost?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Wyost est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s’est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d’ordre qualitatif

Wyost (denosumab, également connu sous le nom de GP2411) a été développé comme médicament biosimilaire de Xgeva (dénosumab), le médicament biologique de référence. Le poids de la preuve de la similarité entre un biosimilaire et le médicament biologique de référence est fourni par des études structurelles et fonctionnelles. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de médicaments biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

La substance médicamenteuse, le denosumab (GP2411), a été élaborée en tant que médicament biosimilaire au denosumab de référence commercialisé par Amgen Canada Inc. sous la forme de deux produits médicamenteux qui diffèrent uniquement par la concentration de denosumab, le système de fermeture des récipients et les indications : Prolia (denosumab à 60 mg/ml fourni dans une seringue préremplie) et Xgeva (denosumab à 120 mg/1,7 ml [70 mg/ml] fourni dans un flacon à usage unique). Sandoz Canada Inc. a présenté à Santé Canada la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Wyost, un médicament biosimilaire prévu pour Xgeva, en parallèle avec la PDN pour Jubbonti (numéro de contrôle 271806), un médicament biosimilaire prévu pour Prolia.

Le promoteur a effectué des études complètes d’évaluation de la biosimilarité au moyen d’une gamme d’analyses structurales comparatives et d’essais fonctionnels pour démontrer la biosimilarité analytique et fonctionnelle entre le GP2411 et les produits biologiques de référence approuvés dans l’Union européenne (désignés ici sous le nom de Prolia‑UE et Xgeva‑UE) et aux États‑Unis (désignés ici sous le nom de Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U.) Prolia‑É.‑U. et Xgeva‑É.‑U. ont été considérés comme étant des substituts appropriés pour Prolia et Xgeva autorisés au Canada, car ils répondaient aux exigences d’un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Les évaluations analytiques et fonctionnelles comparatives de GP2411, de Prolia‑UE, de Prolia‑É.‑U., de Xgeva‑UE et de Xgeva‑É.‑U., conjointement avec les résultats des comparaisons pharmacocinétiques et pharmacodynamiques à trois voies de GP2411, de Xgeva‑É.‑U. et de Xgeva‑UE chez des hommes adultes en bonne santé ont contribué à établir un lien scientifique entre Prolia‑É.‑U. et Prolia‑UE, ainsi qu’entre Xgeva‑É.‑U. et Xgeva‑UE.

Les résultats des études de biosimilarité démontrent que le GP2411 et Prolia/Xgeva sont identiques en ce qui a trait à la structure primaire et très similaires en ce qui concerne la structure d’ordre supérieur, la pureté et les impuretés, les activités biologiques et les attributs liés au produit médicamenteux. De plus, les données démontrent que le GP2411 et Prolia/Xgeva se lient spécifiquement et sélectivement à la cible, le ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa‑B (RANKL), et elles confirment que le GP2411 et Prolia/Xgeva n’induisent pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps, de phagocytose à médiation cellulaire dépendante de l’anticorps, ni de cytotoxicité dépendante du complément. On a observé de légères différences entre le GP2411 et Prolia/Xgeva au niveau des isoformes d’immunoglobuline G2A (IgG2A), des variants de charge, de la déamidation et de la glycation. Toutefois, ces différences analytiques n’ont aucune incidence sur l’activité biologique du denosumab et n’ont probablement pas de signification clinique. On a observé des niveaux légèrement plus élevés de glycanes à teneur élevée en mannose dans le GP2411 par rapport aux produits de référence, mais les différences ne devraient pas avoir une signification clinique. Les études comparatives de dégradation forcée effectuées dans différentes conditions de stress ont généré des profils de dégradation très similaires pour le GP2411 et Prolia/Xgeva, ce qui confirme davantage la similarité des produits. Collectivement, les résultats suggèrent que le GP2411 est très semblable à Prolia/Xgeva et soutient les exigences de qualité pour que le GP2411 soit considéré comme un médicament biosimilaire à Prolia/Xgeva.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le denosumab (GP2411), l’ingrédient médicinal dans Wyost, est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain ayant une affinité et une spécificité pour le RANKL. L’anticorps monoclonal est constitué de deux chaînes lourdes de la sous‑classe gamma 2 (contenant 447 acides aminés par chaîne) et de deux chaînes légères de la sous‑classe kappa (contenant 215 acides aminés par chaîne). Son poids moléculaire approximatif est de 145 kDa.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le denosumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

La substance médicamenteuse de Wyost est produite à l’aide d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois qui est génétiquement modifiée pour exprimer la protéine.

Un flacon unique de la banque de cellules de travail est décongelé et utilisé comme inoculum de départ. Après une série d’étapes d’expansion, les cellules sont transférées dans le bioréacteur de production. La récolte en vrac est clarifiée par centrifugation et filtration profonde. Par la suite, la substance médicamenteuse est purifiée à partir de la récolte clarifiée au moyen d’une série d’étapes de chromatographie, d’inactivation virale et de filtration virale. Celles‑ci sont suivies d’une étape d’ultrafiltration ou d’une diafiltration visant à concentrer la protéine à la valeur cible et à transférer la solution de protéine dans la solution tampon. Après la filtration finale et le remplissage dans des contenants, la substance médicamenteuse est entreposée à une température égale ou inférieure à -60 °C.

Le processus de fabrication du produit médicamenteux comprend la décongélation de la substance médicamenteuse, la fabrication de la solution de dilution de l’excipient, la fabrication de la solution du produit médicamenteux en vrac (comprenant la préparation et la filtration microbienne), suivie de la filtration stérile, du remplissage aseptique, de l’assemblage, de l’inspection visuelle, de l’étiquetage, de l’emballage secondaire et de l’entreposage à une température allant de 2 °C à 8 °C. Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans Wyost n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Les contrôles des étapes critiques des procédés de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux ont été établis au cours du développement de la fabrication et ont été fondés sur une évaluation des risques et une caractérisation des procédés. La validation des procédés, effectuée à l’échelle commerciale prévue, a démontré que les procédés de fabrication sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux qui répondent aux spécifications et aux attributs de qualité prédéfinis.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les spécifications de libération et de stabilité pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été établies et justifiées de manière appropriée. Les procédures d’analyse utilisées pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été validées de manière appropriée conformément aux directives pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Les méthodes officinales étaient conformes aux normes de la Pharmacopée pertinentes.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Aucun risque n’a été identifié quant à la formation ou à l’introduction de nitrosamines pendant les processus de fabrication de substances médicamenteuses et de produits médicamenteux. Par conséquent, aucun essai de confirmation n’est requis.

Wyost est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois à 2 °C à 8 °C pour le produit médicamenteux, lorsqu’il est protégé de la lumière, est considérée comme acceptable.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été démontrée au moyen d’études sur la stabilité et d’études sur les substances extractibles et lixiviables.

Installations et équipement

D’après le score de l’évaluation des risques déterminés par Santé Canada, une évaluation sur place de l’installation de fabrication du produit pharmaceutique n’a pas été jugée nécessaire. Pendant l’examen, au lieu de l’évaluation sur place recommandée de l’installation de fabrication de la substance médicamenteuse, Santé Canada a pris en compte les observations d’inspection de la Food and Drug Administration des États‑Unis (FDA) (mentionnées dans le formulaire FDA 483) ainsi que les mesures correctives et préventives correspondantes.

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués. Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des tests en cours de fabrication sont effectués pour surveiller la charge biologique, les endotoxines, les mycoplasmes et les virus. Les étapes du procédé de purification conçues pour inactiver et éliminer tout contaminant viral potentiel du processus de culture cellulaire sont validées de manière adéquate.

Aucune matière première d’origine animale ou humaine n’est utilisée dans Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. Les autres matériaux utilisés sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01, Rév.3). Le risque de contamination du produit médicamenteux par l’encéphalopathie spongiforme bovine et les agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible est considéré comme étant négligeable.

Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ou humaine.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles. Selon la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, lorsque la similitude est bien établie par des études structurales et fonctionnelles et que des études mécanistiques in vitro poussées indiquent une similitude, il peut ne pas être nécessaire de procéder à des non-études cliniques in vivo.

Les résultats de l’évaluation de la similitude analytique (voir les études comparatives structurelles et fonctionnelles) ont démontré un niveau élevé de similitude entre Wyost et Xgeva. On n’a indiqué aucune incertitude résiduelle qui devait être résolue par d’autres études comparatives non clinique in vivo de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et de toxicologie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wyost approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs cliniques de la décision

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

Le denosumab (également connu sous le nom de GP2411), l’ingrédient médicinal dans Wyost, a été élaboré par Sandoz Canada Inc. en tant que médicament biosimilaire au denosumab de référence commercialisé par Amgen Canada Inc. sous la forme de deux produits médicamenteux qui diffèrent uniquement par les concentrations de denosumab, les fermetures de récipients et les indications : Prolia (denosumab à 60 mg/ml fourni dans une seringue préremplie) et Xgeva (denosumab à 120 mg/1,7 ml [70 mg/ml] fourni dans un flacon à usage unique). Sandoz Canada Inc. a présenté à Santé Canada la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Wyost, un médicament biosimilaire prévu pour Xgeva, en parallèle avec la PDN pour Jubbonti (numéro de contrôle 271806), un médicament biosimilaire prévu pour Prolia.

Pharmacocinétique et pharmacodynamie comparatives

On a évalué la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’innocuité et l’immunogénicité de Wyost, de Xgeva autorisé dans l’Union européenne (Xgeva‑UE) et de Xgeva autorisé aux États‑Unis (Xgeva‑É.‑U.) au cours d’une étude comparative de phase I randomisée, à double insu, à dose unique, à trois groupes et à groupes parallèles (étude CGP24112101). Aux fins de la présente présentation de drogue, Santé Canada a considéré Xgeva‑É.‑U. comme étant un substitut approprié pour Xgeva autorisé au Canada, car il satisfaisait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L’étude CGP24112101 a été effectuée chez des hommes adultes en santé qui ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir le GP2411, Xgeva‑UE ou Xgeva‑É.‑U. sous forme de dose subthérapeutique unique de 35 mg par voie sous‑cutanée le premier jour de l’étude. Des échantillons de sérum prélevés chez 493 participants jusqu’à 39 semaines après l’administration de la dose étaient disponibles.

Pour chacune des trois comparaisons par paire (Wyost par rapport à Xgeva‑UE, Wyost par rapport à Xgeva‑É.‑U. et Xgeva‑UE par rapport à Xgeva‑É.‑U.), le rapport des moyennes géométriques de la concentration maximale observée (Cmax) et les intervalles de confiance (IC) à 90 % des rapports des moyennes géométriques de la surface sous la courbe (SSC) de concentration entre le moment de l’administration de la dose et le moment de la dernière concentration quantifiable (SSCdernière) se situaient dans les marges de biodisponibilité pharmacocinétique comparatives de 80,0 % à 125,0 %, comme le précise la ligne directrice de Santé Canada : Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques (2018).

L’étude CGP24112101 a évalué le marqueur pharmacodynamique du télopeptide C‑terminal du collagène de type I (CTX), qui est un marqueur de la résorption osseuse. Le traitement au moyen du denosumab réduit rapidement la concentration sérique de CTX dans les six heures suivant l’administration par voie sous‑cutanée, jusqu’à 70 % par rapport au niveau de référence, avec des réductions de plus de 80 % par rapport au niveau de référence observées trois jours après l’administration par voie sous‑cutanée d’une dose allant de 6 mg à 210 mg de denosumab chez des femmes ménopausées.

L’étude CGP24112101 a démontré que les IC à 95 % des rapports (le GP2411 par rapport à Xgeva‑UE, le GP2411 par rapport à Xgeva‑É.‑U. et Xgeva‑UE par rapport à Xgeva‑É.‑U.) des moyennes géométriques de la surface sous la courbe en fonction du temps (SSCT) du pourcentage de variation des concentrations sériques de CTX au niveau de référence après une seule dose sous‑cutanée de 35 mg étaient inclus dans les limites d’équivalence prédéfinies de 80,0 % à 125,0 %, ce qui confirme la similarité pharmacodynamique des produits.

Efficacité, innocuité et immunogénicité comparatives

En ce qui concerne la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité, on n’a indiqué aucune différence cliniquement significative entre le GP2411 et le produit de référence Prolia‑UE au cours d’une étude comparative (étude CGP24112301) effectuée chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, l’une des populations de patients cibles pour Jubbonti et Prolia. Conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour la demande d’autorisation des indications concernant les populations de patients qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique pour le GP2411. La justification s’appuyait sur la similarité structurelle et fonctionnelle démontrée entre les médicaments biosimilaires et les produits médicamenteux de référence, le mode d’action commun du denosumab dans toutes les indications, ainsi que les profils pharmacocinétiques, d’innocuité et d’immunogénicité comparables du denosumab de référence (Prolia et Xgeva) dans les indications approuvées et les populations de patients. Aucune étude clinique comparative supplémentaire n’a été jugée nécessaire pour comparer l’efficacité du GP2411 et des produits médicamenteux de référence pour toute autre indication détenue par Prolia ou Xgeva.

Au cours de l’étude CGP24112101, on n’a cerné aucun nouveau signal d’innocuité chez les hommes en bonne santé qui ont reçu une seule dose sous‑cutanée de Wyost.

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti-médicament [AAM], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). L’incidence des AAM signalée dans l’étude CGP24112101 était plus élevée dans chacun des trois groupes de traitement que l’incidence globale des AAM de moins de 1 % signalée dans les études historiques effectuées au moyen de Xgeva. Cette découverte est considérée comme étant due à la grande sensibilité de l’essai de détection des AAM utilisé au cours de l’étude CGP24112101 (6 ng/ml). Tous les AAM détectés avaient des concentrations situées dans l’intervalle allant de 6 ng/ml à 20 ng/ml. À noté que les concentrations d’AAM supérieures à 100 ng/ml sont considérées comme étant cliniquement pertinentes. De plus, le promoteur a fourni une analyse intégrée de l’immunogénicité qui a exploré l’incidence des résultats d’immunogénicité signalés dans les études CGP24112101 et CGP24112301 portant sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques évalués. Dans les deux études, il n’y a eu aucune incidence des AAM ou des AAM neutralisants sur la pharmacocinétique ou l’innocuité de GP2411, de Xgeva‑É.‑U., de Xgeva‑UE et Prolia‑UE.

Dans l’ensemble, les données fournies indiquent qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence en termes d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité. Le profil d’innocuité de Wyost est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Xgeva. Les risques connus de Xgeva ont été correctement abordés dans la monographie de produit de Wyost, qui conserve les renseignements présentés dans la monographie de produit de Xgeva, y compris les contre‑indications, un encadré « Mises en garde et précautions importantes », une section « Mises en garde et précautions » et une section « Effets indésirables ».

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Wyost approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Wyost pour toutes les indications accordées pour Xgeva, le médicament biologique de référence.

La similarité entre Wyost et Xgeva a été établie conformément à la Ligne Directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre un médicament biosimilaire proposé et son médicament biologique de référence permet au promoteur de présenter sa demande pour le médicament biosimilaire proposé de se fonder sur l’information sur l’innocuité et l’efficacité déjà générée pour le médicament biologique de référence et, par conséquent, les essais cliniques ne sont pas tenus d’appuyer chacune des indications demandées. Le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique de Wyost. La justification a abordé le mode d’action commun du denosumab dans toutes les indications et les profils pharmacocinétiques, d’innocuité et d’immunogénicité comparables du denosumab pour l’ensemble des indications approuvées et des populations de patients.

Après examen des éléments de données probantes présentés, Wyost a été autorisé pour toutes les indications actuellement détenues pour Xgeva, comme suit :

  • pour réduire le risque de développer des complications osseuses chez les patients atteints de myélome multiple et chez les patients qui ont des métastases osseuses découlant du cancer du sein, du cancer de la prostate, du cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs solides;

  • chez les adultes et les adolescents dont le squelette a atteint sa pleine maturité, pour traiter les tumeurs à cellules géantes de l’os non résécables ou dont l’exérèse causerait probablement une morbidité sévère;

  • pour le traitement de l’hypercalcémie maligne réfractaire aux bisphosphonates intraveineux.