Sommaire des motifs de décision portant sur Wainua

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Wainua est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Wainua

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Wainua, un produit dont l’ingrédient médicinal est l’éplontersen (sous forme d’éplontersen sodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-10-29

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02548909 – 45 mg/0,8 ml éplontersen, solution, injection sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02548909)

Sans objet

Date de la première vente : 2024-10-07

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 274598

2023-04-21

Délivrance d’un AC : 2024-06-19

Délivrance d’un AC.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Wainua

SMD émis le : 2024-10-29

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Wainua.

Éplontersen (sous forme d’éplontersen sodique)

Identification numérique de drogue (DIN) : 02548909 – 45 mg/0,8 ml éplontersen, solution, injection sous-cutanée

AstraZeneca Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 274598

Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)

Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical

Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : N07 Autres médicaments en relation avec le système nerveux

Date de présentation : 2023-04-21

Date d’autorisation : 2024-06-19

Le 19 juin 2024, Santé Canada a émis à l'intention de AstraZeneca Canada Inc. un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Wainua.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Wainua est considéré comme étant favorable pour le traitement de la polyneuropathie associée à l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh-PN) de stade 1 ou de stade 2 chez les adultes.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Wainua, un médicament du système nerveux, a été autorisé pour le traitement de la polyneuropathie associée à l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh-PN) de stade 1 ou de stade 2 chez les adultes.

L'utilisation de Wainua n'a pas été autorisée chez les enfants (âge moins de 18 ans), en raison de l'absence de données sur l'innocuité et l'efficacité du produit dans cette population de patients.

Les données probantes tirées de l’étude clinique pivot laissent penser que l’emploi du médicament chez les personnes âgées ne donne pas lieu à des différences majeures sur le plan de l’innocuité ou de l’efficacité.

Wainua (45 mg/0.8 ml éplontersen, sous forme d’éplontersen sodique) se présente sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient hydrogénophosphate disodique anhydre, acide chlorhydrique, chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, hydroxyde de sodium et eau pour injection.

L'utilisation de Wainua est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de sa préparation, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Wainua est accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

2 Pourquoi Wainua a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Wainua a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la polyneuropathie associée à l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh-PN) de stade 1 ou de stade 2 chez les adultes.

L’amylose héréditaire à transthyrétine est un problème de santé rare, autosomal dominant, à progression lente, systémique et mortel qui touche environ 50 000 personnes dans le monde, dont un Canadien sur 1 000 000. Les mutations dans le gène encodant la transthyrétine (TTR), une protéine de transport dans un plasma pour la thyroxine et la vitamine A, déstabilisent le tétramère de la TTR, ce qui entraîne un mauvais repliement des protéines et un dépôt généralisé d’amyloïde dans les systèmes nerveux périphérique et central, le cœur, les reins, les yeux, les os et le tractus gastro‑intestinal. Ces dépôts d’amyloïdes peuvent contenir à la fois la TTR de type sauvage et de type mutant. À mesure qu’elle progresse, l’ATTRh se manifeste principalement par des symptômes de polyneuropathie (ATTRh‑PN) et de cardiomyopathie (ATTRh‑CM), entraînant fréquemment un trouble sensorimoteur, une dysfonction gastro‑intestinale ou autonome, ou une insuffisance cardiaque, parmi les nombreux autres symptômes. La mort peut survenir dans les cinq à 12 ans suivant la première présentation clinique.

Au Canada, il existe actuellement trois agents réduisant la TTR disponibles pour le traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d’ATTRh, Tegsedi (inotersen), Amvuttra (vutrisiran) et Onpattro (patisiran). La greffe de foie est une autre approche non pharmacologique pour le traitement de l’ATTRh.

Wainua (éplontersen) est conçu pour cibler l’acide ribonucléique messager (ARNm) humain de la TTR et est proposé pour ralentir, voire arrêter, la progression de la maladie en réduisant la synthèse à la fois de la TTR de type sauvage et du variant de la TTR dans le foie, ce qui réduit ensuite le niveau de protéines TTR en circulation et limite le dépôt d’amyloïde de la TTR.

Wainua s’est révélé efficace dans une étude clinique en cours et unique de phase III multicentrique et ouverte chez des patients atteints d’ATTRh de stade 1 et de stade 2 (Étude NEURO‑TTRansform [ION‑682884‑CS3]). L’étude a utilisé un groupe externe traité à l’aide d’un placebo, issu d’une étude précédente effectuée avec l’inotersen (étude NEURO‑TTR [ISIS 420915‑CS2]), ainsi qu’un groupe de référence actif simultané (inotersen). Au total, 144 patients atteints de l’ATTRh ont été traités au moyen d’une injection sous‑cutanée de 45 mg de Wainua toutes les quatre semaines. À la 35e semaine, on a réalisé des évaluations de l’efficacité qui ont permis de démontrer que Wainua a réduit les niveaux de TTR sérique de 82 %, démontrant ainsi efficacement un engagement cible et l’effet pharmacodynamique.

L’analyse d’efficacité primaire préétablie a démontré une modification statistiquement et cliniquement importante par rapport au niveau de référence en faveur de Wainua par rapport au groupe externe traité à l’aide d’un placebo dans le score d’incapacité de neuropathie modifié +7 (mNIS+7) après 35 semaines de traitement, avec une diminution de neuf points chez les patients du groupe externe recevant un placebo, tandis que les patients traités au moyen de Wainua sont restés stables (p < 0,001). On a également observé une amélioration de 3,1 points du score total au questionnaire Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL‑DN) par rapport au niveau de référence, le paramètre secondaire clé, a également été observée chez les patients traités au moyen de Wainua par rapport à une diminution de 8,7 points dans le groupe externe traité à l’aide d’un placebo (p < 0,001). L’utilisation d’une évaluation subjective dans le contexte d’un essai ouvert peut augmenter le risque d’introduction d’un biais. Les données sur l’efficacité à plus long terme n’étaient pas disponibles au moment de l’examen.

À la date limite de collecte des données, 137 patients avaient effectué 12 mois ou plus de traitement, avec une durée moyenne d’exposition de 500 jours. Le profil global d’innocuité de Wainua a été considéré comme étant favorable. Il y a des données limitées disponibles pour aborder l’innocuité à long terme de Wainua, mais elles le seront à la fin de l’étude. Wainua était habituellement sûr et bien toléré chez les patients. Les événements indésirables (EI) les plus fréquemment signalés étaient la carence en vitamine A, les vomissements, les réactions au site d’injection, la protéinurie, la vision floue et les cataractes. Les risques importants indiqués comprenaient la carence en vitamine A ainsi que les problèmes oculaires et reproductifs qui y sont associés. Il y a eu numériquement plus d’EI de bloc auriculo‑ventriculaire chez les patients traités au moyen de Wainua, dont trois événements indésirables graves. Bien que ces événements ne soient pas incompatibles avec l’état sous‑jacent, la causalité demeure incertaine. En raison du nombre limité de patients exposés à Wainua au cours des études cliniques, l’occurrence et la fréquence des événements indésirables rares demeurent incertaines. L’incidence des anticorps anti‑médicament apparus pendant le traitement était de 36,8 % dans le groupe traité au moyen d’éplontersen et elle a été associée à une augmentation des concentrations résiduelles (Crésiduelle) (jusqu’à dix fois plus importante). L’effet à long terme des niveaux élevés d’une Crésiduelle demeure incertain. On n’a pas établi l’innocuité de l’éplontersen chez les femmes enceintes ou allaitantes, ainsi que chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à grave, ayant eu une greffe du foie antérieure, atteints d’une insuffisance rénale grave ou d’une insuffisance rénale terminale. Toutes les préoccupations et incertitudes ont été traitées en profondeur au moyen de l’étiquetage et des activités continues de pharmacovigilance.

AstraZeneca Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Wainua. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Les étiquettes interne et externe, les notices d’accompagnement (dont une était la section des renseignements pour les patients sur les médicaments et une autre était le mode d’emploi) ainsi que les sections Renseignements destinés aux patients et Mode d’emploi de la monographie de produit de Wainua ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.

Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Wainua a été accepté. 

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Wainua constatés dans l'étude pivot sont prometteurs et l'emportent sur les risques potentiels. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Wainua présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et une surveillance adéquate. La monographie de produit de Wainua comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication). 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Wainua?

L’examen des éléments non cliniques, cliniques, et pharmacologie clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Wainua était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. Les examens effectués par de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été utilisés comme références ajoutées, conformément à la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne sur la PDN de Wainua a été prise de manière indépendante sur la base de l'examen canadien.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.

Étapes importantes de la présentation : Wainua

Étape importante de la présentation

Date

Réunion préalable à la présentation

2023-01-31

Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle

2023-04-21

Examen préliminaire

Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire

2023-06-14

Réponse d'Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire déposée

2023-08-15

Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire émise

2023-08-24

Examen

Évaluation biopharmaceutique terminée

2024-05-22

Évaluation du plan de gestion des risques terminée 

2024-06-03

Évaluation non clinique terminée

2024-06-11

Évaluation de la qualité terminée

2024-06-13

Examen de l'étiquetage terminé

2024-06-13

Évaluation clinique/médicale terminée

2024-06-17

Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général/la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques/Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

2024-06-19

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.

Le promoteur s’est engagé à fournir les rapports finaux pour les deux études cliniques de phase III en cours, l’étude ION‑682884‑CS3 (NEURO‑TTRansform) et l’étude ION‑682884‑CS13, lorsqu’elles seront terminées.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Wainua?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Wainua est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Wainua?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Wainua a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

L’éplontersen, l’ingrédient médicinal dans Wainua, est un oligonucléotide antisens (ASO) de 20 motifs monomères qui cible tout particulièrement l’acide ribonucléique messager (ARNm) de la transthyrétine (TTR), qu’il soit variant ou du type sauvage. Sa séquence est identique à celle l’inotersen (Tegsedi), approuvé pour le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (ATTRh) chez les adultes. Cependant, l’éplontersen a une ossature mixte de phosphorothioate (PS) et de phosphodiester (PO) et un conjugué supplémentaire de trois résidus de N‑acétylgalactosamine (GalNAc). L’incorporation d’une ossature mixte composée de liaisons internucléotidiques phosphorothioate et phosphodiester réduit la liaison non spécifique aux protéines, tandis que l’ajout d’un complexe GalNAc3 facilite la diffusion ciblée aux hépatocytes. Ensemble, ces modifications sont conçues pour améliorer la tolérance et augmenter la puissance. L’éplontersen est rapidement distribué au foie (la principale source de TTR), où il se lie à l’ARNm de la TTR et le dégrade, inhibant ainsi la synthèse de la protéine TTR dans le but de réduire le dépôt d’amyloïde.

On a déterminé la pharmacocinétique de l’éplontersen au cours de deux études cliniques de phase I effectuées chez des volontaires en bonne santé ainsi que dans l’étude pivot de phase III NEURO‑TTRansform (ION‑682884‑CS3) effectuée chez des patients atteints d’ATTRh. Les profils pharmacocinétiques de l’éplontersen et les expositions à ce dernier étaient similaires chez les participants en bonne santé et les patients. On a obtenu une compréhension approfondie de la pharmacocinétique de l’éplontersen au moyen d’une combinaison d’études précliniques, cliniques et de la pharmacologie de la population.

Après une injection par voie sous‑cutanée, l’éplontersen a été rapidement absorbé, avec un délai avant d’atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) d’environ deux heures après l’administration de la dose. La concentration maximale moyenne (Cmax) et la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps étaient légèrement supérieures à la dose proportionnelle sur l’ensemble de la gamme de doses testées (allant de 45 mg à 120 mg).

L’éplontersen a une phase initiale de distribution rapide (temps de séjour moyen de 0 à 48 heures [TSM0‑48 h] de deux à sept heures), il est distribué principalement dans le foie et dans le cortex rénal, comme le démontrent les études non cliniques. On n’a pas étudié les niveaux d’éplontersen dans les tissus chez les humains. On a estimé la liaison aux protéines plasmatiques à plus de 98 % et on a estimé le volume apparent de distribution chez l’humain à 12,2 L pour le compartiment central et à 11 100 L pour le compartiment périphérique.

L’éplontersen a une demi‑vie d’élimination terminale apparente de trois à quatre semaines. Il subit une hydrolyse rapide du conjugué GalNAc dans le foie, immédiatement après l’absorption tissulaire, suivie d’une métabolisation plus lente de l’oligonucléotide non conjugué par des endonucléases et des exonucléases. Les métabolites d’oligonucléotides sont ensuite excrétés dans l’urine. Il n’y avait pas de métabolites d’oligonucléotides détectés dans le plasma humain et seulement 0,1 % des oligonucléotides dans l’urine étaient des molécules du médicament intactes, tandis que la majorité était des oligonucléotides courts et des métabolites de liaison. L’éplontersen n’est pas un substrat et n’inhibe aucune des principales enzymes du cytochrome P450 ou les transporteurs.

Une administration répétée toutes les quatre semaines n’entraîne aucune augmentation de la Cmax ou de la SSC. Il y a cependant eu une augmentation des niveaux de concentration minimale résiduelle (Crésiduelle), ce qui indique une accumulation dans les tissus. On a estimé le temps d’atteinte de l’état d’équilibre au moyen d’une analyse de la pharmacocinétique de la population à environ 169 jours. Les analyses de la pharmacocinétique de la population ont démontré que l’exposition plasmatique à l’éplontersen n’est pas affectée de manière importante par le poids corporel, le sexe, l’âge, la race ou le statut de mutation du gène Val30Met (valine à l’acide aminé 30 en méthionine, la mutation la plus courante du gène TTR).

Le traitement au moyen de l’éplontersen a entraîné des réductions des niveaux de TTR sérique dépendantes de la dose. Au cours l’étude pivot de phase III, le traitement au moyen de l’éplontersen (45 mg toutes les quatre semaines) a entraîné une réduction de 82 % des niveaux de TTR sérique chez les patients atteints d’ATTRh à la 35e semaine, réduction qui a été relativement constante dans tous les sous‑groupes examinés (statut de mutation du gène TTR Val30Met, âge, sexe, race, région, traitement précédent, stade de la maladie, cardiomyopathie amyloïde familiale et cardiomyopathie). Bien que l’on ait répertorié le changement des niveaux de TTR sérique par rapport au niveau de référence comme étant un paramètre d’efficacité co‑primaire dans l’étude clinique pivot de phase III, il est considéré comme étant un paramètre pharmacodynamique, indicatif de l’engagement cible et confirmant le mode d’action proposé.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage de Wainua pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Wainua approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Wainua pour le traitement de la polyneuropathie chez les patients atteints d’ATTRh de stade 1 et de stade 2 a été soutenue par l’étude NEURO‑TTRansform de phase III ouverte et en cours, comportant un groupe de référence concurrent (inotersen) et un groupe externe traité à l’aide d’un placebo provenant de l’étude NEURO‑TTR. L’étude NEURO‑TTR était une étude clinique multicentrique randomisée, à double insu et contrôlée par placebo effectuée chez des patients adultes atteints d’ATTRh‑PN. L’étude pivot NEURO‑TTRansform comprenait 168 patients répartis aléatoirement dans l’un des deux groupes suivants : dose de 45 mg d’éplontersen (Wainua; nombre de patients [n] = 144) administrée par voie sous‑cutanée toutes les quatre semaines (Q4W) jusqu’à la 81e semaine ou dose de 300 mg d’inotersen (n = 24) administrée par voie sous‑cutanée une fois par semaine (Q1W) jusqu’à la 34e semaine, suivie par l’éplontersen jusqu’à la 81e semaine. On a mesuré tous les paramètres d’efficacité par rapport aux 60 patients inclus dans le groupe externe traité à l’aide d’un placebo. On n’a évalué l’efficacité qu’à la 35e semaine.

En général, les patients étaient représentatifs de la population globale des patients atteints de la maladie et les caractéristiques démographiques, y compris le handicap au niveau de référence, étaient relativement comparables entre les groupes. On a pris en compte les principaux déséquilibres dans les caractéristiques des groupes traités au moyen de Wainua et des groupes externes traités à l’aide d’un placebo au cours de l’analyse. Parmi les patients qui ont reçu Wainua, l’âge médian du patient au niveau de référence était de 51,5 ans et 69 % des patients étaient des hommes. Soixante‑dix‑huit pour cent (78 %) des patients étaient caucasiens, 15 % étaient asiatiques, 4 % étaient noirs et 2 % étaient d’origine « autre ». Les patients provenaient d’Amérique du Nord (15 %), d’Europe (38 %) ainsi que d’Amérique du Sud, de l’Australie, de la Nouvelle‑Zélande et de l’Asie (48 %). Au total, on a représenté vingt‑deux variants différents du gène TTR.

On a réalisé une analyse intérimaire planifiée après que tous les patients aient terminé les évaluations à la 35e semaine. Le principal paramètre d’efficacité évalué au cours de l’analyse intérimaire était le changement du score composé de l’échelle évaluant les déficiences liées à la neuropathie+7, version modifiée (mNIS+7) par rapport au niveau de référence à la 35e semaine. La mNIS+7 est une évaluation objective de la neuropathie et comprend les scores de la composante NIS et de la composante modifiée +7. Dans la version validée de la mNIS+7 utilisée dans l’étude, la NIS mesure objectivement les déficiences de la fonction des nerfs crâniens, de la force musculaire, des réflexes et des sensations, et le score de la composante modifiée +7 évalue la réponse de la fréquence cardiaque à la respiration profonde, les tests sensoriels quantitatifs (pression tactile et douleur thermique) et l’électrophysiologie des nerfs périphériques. Le score de la mNIS+7 avait une aire de distribution géographique de -22,3 à 346,3 points, les scores plus élevés représentant une gravité plus importante de la maladie.

On a évalué la signification clinique des effets sur la mNIS+7 au moyen du principal paramètre secondaire : le changement allant du niveau de référence à la 35e semaine dans le score total au questionnaire Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL‑DN). Le questionnaire Norfolk QoL‑DN est une évaluation effectuée par les patients de l’expérience subjective de la neuropathie dans les domaines suivants : les capacités physiques/la neuropathie des grandes fibres, les activités de la vie quotidienne, les symptômes, la neuropathie des petites fibres et la neuropathie autonome. Les scores obtenus à la version du questionnaire Norfolk QoL‑DN utilisé dans l’étude ont varié de -4 à 136 points, les plus élevés indiquant une détérioration plus importante.

Dans l’ensemble, le paramètre principal d’efficacité a été atteint. Chez les patients atteints d’ATTRh, Wainua a, à la dose recommandée, ralenti ou arrêté la progression de l’incapacité provoquée par la polyneuropathie et il a amélioré la qualité de vie. Un pourcentage plus élevé de patients recevant Wainua ont présenté une amélioration (changement négatif par rapport au niveau de référence) du score total de mNIS+7 à la 35e semaine par rapport au groupe externe recevant le placebo (p < 0,001). À la 35e semaine, les scores de mNIS+7 des participants traités à l’aide d’un placebo ont diminué de neuf points, ce qui est cohérent avec la progression continue de l’incapacité provoquée par la polyneuropathie, tandis que les participants traités au moyen de Wainua sont demeurés stables. Ces différences étaient statistiquement importantes et cliniquement significatives.

En ce qui a trait au principal paramètre secondaire, Wainua s’est révélé supérieur au placebo avec des résultats statistiquement importants en termes de qualité de vie, comme évaluée par le score total du questionnaire Norfolk QoL‑DN. À la 35e semaine, on a observé une plus grande réduction moyenne du changement dans le questionnaire Norfolk QoL‑DN chez les patients traités au moyen de Wainua, avec une amélioration de 3,1 points, comparativement à une baisse de 8,7 points dans le groupe externe recevant le placebo (p < 0,001). Cependant, la nature subjective de ce questionnaire, dans le contexte d’une étude ouverte, pourrait avoir augmenté le risque de biais. Il n’y a pas eu de différences importantes dans les résultats d’efficacité entre les sous‑groupes (mutation du gène Val30Met, sexe, âge, race, région, traitement précédent, stade de la maladie, cardiomyopathie amyloïde familiale et cardiomyopathie). Les données sur l’efficacité à plus long terme n’étaient pas disponibles au moment de l’examen.

La formulation et la présentation du produit médicamenteux utilisé dans les études cliniques diffèrent de celles du produit commercial proposé. Par conséquent, le promoteur a fourni les résultats de l’étude ION‑682884‑CS21, une étude de transition pivot comparant la biodisponibilité des deux formulations. L’étude a utilisé un plan de croisement à trois séquences et à trois périodes, dans lequel des participants adultes en bonne santé ont reçu des doses sous‑cutanées uniques de 45 mg du produit de l’étude clinique et des produits commerciaux. Les résultats de l’étude respectent la norme de bioéquivalence de Santé Canada entre l’étude clinique et les formulations commerciales proposées.

L’étude ION‑682884‑CS21 établit avec succès le lien entre le produit commercial proposé et la formulation utilisée dans les études cliniques pivots d’innocuité et d’efficacité.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Wainua a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Wainua (éplontersen injectable) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de polyneuropathie associée à l’amylose héréditaire transthyrétin-médiée (ATTRv).

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour préciser les stades 1 et 2 de la polyneuropathie chez les patients adultes avec l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh), car aucun patient atteint du stade 3 n’a été inclus dans les études cliniques. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante 

Wainua (éplontersen injectable) est indiqué pour le traitement de la polyneuropathie associée à l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh-PN) de stade 1 ou de stade 2 chez les adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wainua approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité clinique de Wainua à l’aide des données provenant de l’étude clinique pivot de phase III NEURO‑TTRansform, de l’essai de prolongation ouvert (étude ION‑682884‑CS13) et, dans une moindre mesure, au moyen de trois études de phase I (études ION‑682884‑CS1, ION‑682884‑CS20 et ION‑682884‑CS21) effectuées chez des volontaires en bonne santé. À la date limite de collecte des données, y compris la mise à jour sur l’innocuité après 120 jours, 137 patients avaient effectué 12 mois ou plus de traitement au moyen de Wainua, avec une durée moyenne d’exposition de 500 jours et une moyenne de 11 à 20 doses. À la 37e semaine, vingt participants supplémentaires qui prenaient de l’inotersen ont reçu au moins cinq doses de Wainua. Il y a des données limitées disponibles pour aborder l’innocuité à long terme de Wainua, mais elles le seront à la fin de l’étude.

Le profil global d’innocuité de Wainua est considéré comme étant favorable. Les événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) les plus courants (fréquence de 5 % ou plus et une différence d’incidence de 3 % ou plus par rapport au groupe externe recevant un placebo) comprenaient la carence en vitamine A (11,1 % par rapport à 0 %), les vomissements (9 % par rapport à 5 %), les réactions au site d’injection (5,6 % par rapport à 0 %), la protéinurie (9,7 % par rapport à 3,3 %), la vision floue (5,6 % par rapport à 1,7 %) et les cataractes (5,6 % par rapport à 1,7 %). Tous les EIT les plus courants sont survenus plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. De plus, certains EIT, signalés comme étant moins fréquents dans l’ensemble de la population, étaient fréquents chez les femmes. Ces événements indésirables comprenaient l’anémie (11,4 %), le bloc auriculo‑ventriculaire (AV) (9,1 %), l’œdème périphérique (13,6 %), la myalgie (9,1 %), la syncope (6,8 %), l’éruption cutanée (9,1 %), l’hypotension (11,4 %), l’alopécie (6,8 %) et l’insuffisance rénale (11,4 %). La gravité de la plupart des EIT était légère ou modérée. Le taux d’incidence des patients présentant des EIT graves était plus faible dans le groupe traité au moyen de Wainua (9,7 %), par rapport au groupe externe traité à l’aide d’un placebo (23,3 %), au groupe ayant des antécédents de traitement à l’inotersen (27,7 %) et aux groupes traités au moyen de l’inotersen de manière concomitante (12,5 %). On n’a pas signalé d’EIT à une fréquence plus élevée dans le groupe traité au moyen de Wainua que dans le groupe ayant des antécédents de traitement à l’inotersen. Dans l’ensemble, les EIT apparus en cours de traitements n’ont pas augmenté avec la durée croissante du traitement au moyen de Wainua. Un pourcentage plus faible de patients traités au moyen de Wainua (18,1 %) a eu des EIT par rapport aux patients du groupe externe recevant le placebo (21,7 %) ou du groupe ayant des antécédents de traitement à l’inotersen (32,1 %). Cela comprenait des événements graves comme une infection urinaire, des nausées, des vomissements, une insuffisance rénale, un bloc AV et une syncope, et aucun d’entre eux n’étaient considérés comme étant liés au traitement à l’étude. Le taux d’interruption dû aux EIT était faible dans le groupe traité au moyen de Wainua (3,5 %) et il était comparable à celui du groupe externe traité à l’aide d’un placebo (3,3 %). Il y a eu trois décès (hémorragie cérébrale, arythmie cardiaque, arrêt cardiaque), mais aucun n’a été considéré comme étant lié au médicament à l’étude.

Une analyse des sous‑groupes a révélé que l’innocuité de Wainua ne variait pas, dans l’ensemble, en fonction de l’âge, du sexe, de la région, du score PND (Peripheral Neuropathy Disability) au niveau de référence, du génotype du gène Val30Met TTR, du traitement précédent par Vyndaqel (tafamidis) ou diflunisal, du stade de la maladie, du diagnostic clinique de cardiomyopathie amyloïde familiale, du sous‑groupe de cardiomyopathie ou du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) au niveau de référence. Cependant, l’étude n’était pas suffisamment solide pour des analyses de sous‑groupes précises. En plus des différences observées dans la fréquence de certains EIT chez les femmes, les patients âgés de 75 ans et plus présentaient une incidence globale plus élevée de la plupart des EIT, par rapport à ceux âgés de 65 à 74 ans, et ils présentaient une incidence plus élevée d’événements indésirables graves que ceux du groupe externe recevant le placebo (37,5 % par rapport à 22,2 %).

Un risque important cerné au cours du traitement au moyen de Wainua est la carence en vitamine A, car la TTR fonctionne comme un transporteur clé pour le rétinol. Les réductions de la TTR sont associées à des réductions des niveaux sériques de vitamine A. Wainua a diminué les niveaux de vitamine A en dessous de la limite inférieure de la normale chez 96 % des patients traités au moyen de Wainua, avec une réduction médiane de 71 % jusqu’à la 37e semaine. La carence en vitamine A peut entraîner des troubles ophtalmologiques, dermatologiques et immunitaires. Cette vitamine joue également un rôle crucial dans la reproduction et le développement, ce qui peut avoir des répercussions potentielles pour les mères enceintes et qui allaitent. Pour répondre à cette préoccupation, une recommandation selon laquelle les patients prenant Wainua devraient également prendre la dose quotidienne recommandée de vitamine A a été incluse dans la monographie de produit de Wainua.

Les événements oculaires sont caractéristiques à la fois du trouble sous‑jacent et de la carence en vitamine A. L’incidence totale des événements indésirables oculaires (y compris les cataractes et la vision floue) potentiellement liés à une carence en vitamine A était de 28,5 % dans le groupe traité au moyen de Wainua, de 20,0 % dans le groupe externe recevant le placebo, de 20,5 % dans le groupe ayant des antécédents de traitement à l’inotersen et de 16,7 % dans le groupe recevant l’inotersen de manière concomitante. Il n’y a eu aucun signalement de cécité nocturne.

Chez les patients atteints d’ATTRh, l’incidence des anticorps anti‑médicaments (AAM) apparus en cours de traitement pendant la période de traitement intérimaire de 35 semaines était de 36,8 % dans le groupe traité au moyen de Wainua. Les patients qui présentaient des AAM avaient des concentrations minimales plus élevées qui continuaient d’augmenter avec le temps, jusqu’à 10 fois plus élevées que celles observées chez les patients ne présentant pas d’AAM. On a signalé des EIT liés au médicament à l’étude chez une proportion plus élevée de patients présentant des AAM (47 % par rapport à 25 %). De plus, étant donné que la Crésiduelle indique une accumulation dans les tissus, il existe une certaine incertitude quant à l’effet à long terme de Wainua sur l’innocuité hépatique chez les patients présentant des AAM.

Bien que l’on n’ait réalisé aucune étude approfondie sur l’intervalle QT chez les patients traités au moyen de Wainua, des doses uniques allant jusqu’à 2,7 fois la dose recommandée n’ont eu aucun effet sur l’intervalle QTc chez les participants en bonne santé. Dans l’ensemble, il n’y a aucun signe de risque cardiaque accru avec Wainua. Cependant, il y a eu sept EIT de bloc AV dans le groupe traité au moyen de Wainua, dont trois qui ont été considérés comme étant graves. On n’a pas exclu un rôle potentiel de Wainua.

La thrombocytopénie et la glomérulonéphrite, deux EI graves associés à l’inotersen, n’ont pas été cernées comme étant des facteurs de risque pour Wainua.

Un rapport de synthèse sur l’évaluation des facteurs humains et l’ingénierie de l’utilisabilité a démontré que l’auto‑injecteur est sûr et efficace pour l’usage prévu (injection sous‑cutanée, à domicile, une fois par mois, par le patient ou le soignant).

Selon les données fournies à Santé Canada, Wainua est efficace pour le traitement de l’ATTRh‑PN associée aux stades 1 et 2 chez les patients adultes et il présente un profil d’innocuité acceptable. En raison du nombre limité de patients exposés à Wainua au cours des études cliniques, l’occurrence et la fréquence des événements indésirables rares demeurent incertaines. Les incertitudes persistantes, y compris l’innocuité à long terme, la causalité d’un bloc AV, l’immunogénicité et les renseignements manquants chez les populations spéciales (insuffisance hépatique modérée à grave, greffe du foie antérieure, insuffisance rénale grave ou insuffisance rénale terminale, femmes enceintes ou allaitantes, patients atteints d’ATTRh de stade 3) ont toutes été abordées au moyen de l’étiquetage et des activités de pharmacovigilance continues.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wainua approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Wainua?, l'examen de l'élément non clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Wainua a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

La séquence nucléotidique et le mode d’action de l’éplontersen, l’ingrédient médicinal dans Wainua, sont identiques à ceux de l’inotersen, l’ingrédient médicinal dans Tegsedi. L’éplontersen est structuralement différent, car il possède une ossature mixte de phosphorothioate et de phosphodiester visant à réduire les effets non spécifiques, ainsi qu’une fraction supplémentaire de 3‑N‑acétylgalactosamine (3‑GalNAc) à son extrémité 5’, pour un ciblage spécifique du foie.

On n’a trouvé aucun signal lié à l’innocuité dans les données non cliniques soumises. Cependant, les modifications structurelles de l’éplontersen le rendent 50 fois plus puissant que l’inotersen pour inhiber les niveaux d’acide ribonucléique messager (ARNm) de la transthyrétine (TTR) dans les hépatocytes primaires humains, et 28- et 15-fois plus puissant que l’inotersen pour réduire l’ARNm de la TTR hépatique et de la TTR dans le plasma, chez les souris transgéniques exprimant la TTR humain.

Dans les études pharmacocinétiques chez le rat, l’éplontersen a été rapidement absorbé après l’administration d’une dose unique de 10 mg/kg par voie sous‑cutanée (SC), avec un délai avant d’atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) d’environ une heure, suivi d’une étape d’élimination initiale rapide et étendue, puis d’une étape d’élimination plus lente avec une demi‑vie terminale de 4,47 jours. L’élimination dans les tissus était relativement lente, avec des demi‑vies d’élimination de 16,5 et de 2,85 jours dans les reins et le foie, respectivement.

À la suite à une injection SC d’éplontersen, un oligonucléotide antisens (ASO), radiomarqué [3H] chez des rats ([3H] sur l’ASO), la radioactivité a été rapidement éliminée du sang et du plasma (demi‑vie [T1/2] de 1,1 h), en raison d’une absorption rapide par le foie et les reins, avec une concentration maximale dans les tissus observée respectivement 8 h et 48 h après l’administration de la dose. La radioactivité a diminué plus rapidement dans le foie (temps de séjour moyen de 0 à l’infini [TSM0‑∞] de 126 heures) que dans les reins (TSM0‑∞ de 848 heures). L’excrétion était lente, se produisant principalement par l’urine. L’éplontersen et l’éplontersen non conjugué étaient les principaux pics de composants après deux heures dans le sang et le plasma, ainsi que dans le foie et les reins 24 h après l’administration de la dose. Les métabolites des motifs monomères courts étaient des composants importants dans l’urine, mais des composants mineurs dans le sang, le plasma, le foie et les reins. Le métabolisme de l’éplontersen en oligonucléotides à chaîne raccourcie est cohérent avec un métabolisme médié par les nucléases. On a observé une différence dans la composition des métabolites dans l’urine des femelles et des mâles, bien que cela semble ne pas avoir de conséquences significatives sur les rats. De plus, on a détecté des niveaux élevés d’éplontersen et d’éplontersen non conjugué dans les reins, malgré la présence de la liaison à la GalNAc‑3 pour le ciblage du foie.

Les métabolites les plus abondants détectés dans l’urine des quatre espèces testées (souris, rat, singe et humain) étaient de courts fragments clivés par les exonucléases 3’ et les exonucléases 5’, suivis de quantités moindres d’éplontersen sans sucre de GalNAc 1, 2 ou 3, de la suppression des exonucléases 3’ et de traces d’éplontersen non conjugué avec des suppressions des exonucléases 3’ chez le rat (n‑8 à n‑18) et l’humain (n‑11 à n‑15).

On n’a observé aucun effet lié au traitement sur le système nerveux central, le système cardiovasculaire (fréquence cardiaque, pression artérielle, électrocardiogramme, température corporelle) ou la fréquence respiratoire chez des singes cynomolgus mâles ayant reçu des doses uniques par voie sous‑cutanée de 6 mg/kg ou de 24 mg/kg d’éplontersen. Les doses testées étaient censées fournir respectivement des marges de variation d’environ 14 et 56 fois, basées sur la dose efficace prévue à 90 % (DE90) chez l’humain.

On n’a observé aucun effet de l’éplontersen sur l’inhibition des canaux potassiques cardiaques (gène humain apparenté au gène éther‑à‑go‑go [hERG]) dans les cellules rénales embryonnaires humaines 293 (HEK‑293) transfectées stables.

L’éplontersen est principalement distribué dans le compartiment plasmatique et est fortement lié aux protéines plasmatiques (≥ 96,80 %) des humains, des singes et des souris. On n’a détecté aucune interaction médicamenteuse in vitro entre l’éplontersen et d’autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques, comme la warfarine et l’ibuprofène.

L’évaluation de la toxicologie chronique de l’éplontersen comprenait deux études chez des souris (d’une durée de 13 et 26 semaines, respectivement) et deux études chez des singes (d’une durée de 13 semaines et de neuf mois, respectivement). De plus, on a réalisé une étude sur les doses maximales tolérées de 18 semaines chez des souris, après la fin des études de 13 semaines et de 26 semaines, afin de soutenir la sélection de la dose pour une étude de carcinogénicité de six mois chez les souris TgRasH2. La présentation toxicologique était comparable entre les deux espèces.

Dans les études sur les singes, une femelle du groupe à dose élevée (24 mg/kg/semaine) de l’étude de 13 semaines a présenté une thrombocytopénie au cours des dernières semaines de la période de traitement. On n’a observé aucun autre effet lié au traitement pendant la période d’étude pour aucune des études à doses répétées chez les souris ou les singes.

D’après l’exposition, l’étude sur les singes de 13 semaines fournit une marge d’innocuité de 72,9 fois l’exposition à la dose humaine maximale recommandée (DHMR), tandis que l’étude sur les singes de neuf mois fournit une marge d’innocuité de 123 fois l’exposition à la DHMR.

On n’a cerné aucune donnée probante de génotoxicité dans les trois études effectuées au moyen de l’éplontersen.

On n’a cerné aucun potentiel carcinogène pour l’éplontersen après son administration à des souris TgRasH2 pendant 26 semaines. Selon les similitudes entre les profils de toxicité et de toxicocinétique de l’inotersen et de l’éplontersen et du fait que le profil de carcinogénicité de l’inotersen a déjà été caractérisé, on n’a pas réalisé d’étude de carcinogénicité de deux ans chez les rats.

L’administration de l’éplontersen à des souris n’a eu aucune incidence sur la fertilité ou le développement embryo‑fœtal. On n’a pas évalué le potentiel de transfert de l’éplontersen dans le lait maternel, mais on l’a estimé à partir d’études réalisées au moyen de l’inotersen. Bien que les quantités potentielles d’éplontersen présentes dans le lait maternel soient estimées comme étant très faibles, étant donné qu’aucune étude n’a été réalisée sur l’éplontersen, une mention a été incluse dans la monographie de produit de Wainua indiquant qu’un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

La monographie de produit de Wainua présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Wainua, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Wainua approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Wainua montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 24 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé entre 2 ºC et 8 ºC) et protégé de la lumière. Lorsqu’il est utilisé, chaque auto‑injecteur à usage unique peut être entreposé à l’abri de la lumière et à température ambiante dans son contenant d’origine pendant une période allant jusqu’à six semaines.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.