Sommaire des motifs de décision portant sur Voydeya
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Sommaire des motifs de décision (SMD)
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l’autorisation initiale d’un produit. Le SMD portant sur Voydeya est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Voydeya
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d’inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Voydeya, un produit dont l’ingrédient médicinal est danicopan . Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-12-06
Identification numérique de drogue (DIN) :
-
DIN 02550040 - danicopan 150 mg/dose (chaque dose contient un comprimé de 50 mg et un comprimé de 100 mg), administration par voie orale
-
DIN 02550059 - danicopan 200 mg/dose (chaque dose contient deux comprimés de 100 mg), administration par voie orale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
---|---|---|---|
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02550040 et 02550059) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2024-11-07 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 274338 |
2023-05-31 |
Délivrance d’un AC : 2024-07-19 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Voydeya
SMD émis le : 2024-12-06
L’information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Voydeya.
Danicopan
Identification numérique de drogue (DIN) :
-
DIN 02550040 - danicopan 150 mg/dose (chaque dose contient un comprimé de 50 mg et un comprimé de 100 mg), administration par voie orale
-
DIN 02550059 - danicopan 200 mg/dose (chaque dose contient deux comprimés de 100 mg), administration par voie orale
Alexion Pharma GmbH
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 274338
Type de présentation : Présentation de drogue nouvelle (Nouvelle substance active)
Domaine thérapeutique (Classification anatomique, thérapeutique, chimique [Anatomical Therapeutic Chemical], deuxième niveau) : L04 Immunosuppresseurs
Date de présentation : 2023-05-31
Date d’autorisation : 2024-07-19
Le 19 juillet 2024, Santé Canada a émis à l’intention d’Alexion Pharma GmbH un Avis de conformité pour le produit médicamenteux Voydeya.
L’autorisation de mise en marché s’appuie sur l’information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D’après l’évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Voydeya comme traitement d’appoint au ravulizumab ou à l’éculizumab est favorable pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne qui présentent une anémie hémolytique résiduelle attribuable à une hémolyse extravasculaire.
1 Sur quoi l’autorisation porte-t-elle?
Voydeya, un inhibiteur du complément, a été autorisé comme traitement d’appoint au ravulizumab ou à l’éculizumab chez les adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne, qui présentent une anémie hémolytique résiduelle attribuable à une hémolyse extravasculaire.
Santé Canada ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité de Voydeya dans la population pédiatrique. Par conséquent, Santé Canada n’a pas autorisé d’indication pour usage pédiatrique.
On n’a observé aucune différence apparente dans l’efficacité de Voydeya entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 ans ou plus. Cependant, les analyses ont été limitées par le faible nombre des patients âgés de 65 ans et plus.
Voydeya (50 mg et 100 mg de danicopan) est présenté sous forme de comprimé. En plus de l’ingrédient médicinal, le comprimé contient du dioxyde de silice colloïdale, du croscarmellose sodique, du succinate d’acétate d’hypromellose, du monohydrate de lactose, du stéarate de magnésium, de la cellulose microcristalline, du polyéthylèneglycol, de l’alcool polyvinylique, du laurylsulfate de sodium, du talc et du dioxyde de titane.
L’utilisation de Voydeya est contre-indiquée chez les patients :
-
qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un ou l’autre des ingrédients de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant;
-
présentant une infection grave non résolue causée par une bactérie encapsulée, y compris Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis et Haemophilus influenzae de type B.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Voydeya est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
2 Pourquoi Voydeya a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Voydeya a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable lorsque Voydeya est utilisé comme traitement d’appoint au ravulizumab ou à l’eculizumab pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui présentent une hémolyse hémolytique résiduelle attribuable à une hémolyse extravasculaire.
L’hémoglobinurie paroxystique nocturne est une maladie rare, acquise, des cellules souches hématopoïétiques clonales causée par des mutations génétiques qui entraînent une déficience ou une perte de protéines ancrées au glycosylphosphatidylinositol (GPI) (en particulier les protéines de régulation du complément CD55 et CD59) à la surface des cellules sanguines. L’absence de ces protéines entraîne une amplification non contrôlée du système du complément. La maladie se caractérise par la destruction, médiée par le complément, des globules rouges (c’est‑à‑dire l’anémie hémolytique), une propension à la thrombose et un affaiblissement de la fonction de la moelle osseuse. Le traitement avec les inhibiteurs du composant 5 du complément (C5) (ravulizumab ou éculizumab), qui inhibe la cascade du complément terminal, est la norme de soins actuelle pour les patients atteints d’HPN. Bien que les inhibiteurs de C5 soient efficaces pour bloquer l’hémolyse intravasculaire, certains patients qui reçoivent un traitement continu au moyen d’un inhibiteur de C5 peuvent avoir une hémolyse extravasculaire qui entraîne une anémie persistante. L’hémolyse extravasculaire d’importance clinique est due au dépôt de fragments du composant 3 du complément (C3) sur les globules rouges qui ne contiennent pas de protéines ancrées au GPI.
Le danicopan, l’ingrédient médicinal de Voydeya, est un inhibiteur réversible à petite molécule du facteur D du complément administré par voie orale. En inhibant le facteur D, le danicopan empêche la formation de la convertase C3 (C3bBb) de la voie alterne, la génération d’effecteurs en aval, y compris des fragments du C3, et l’amplification de la voie terminale du complément.
L’autorisation de mise en marché de Voydeya reposait principalement sur des données d’efficacité et d’innocuité provenant d’une étude multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (l’étude ALXN2040‑PNH‑301) effectuée chez 86 patients adultes atteints d’HPN et d’anémie cliniquement évidente. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Voydeya, soit un placebo en plus de leur traitement de fond par un inhibiteur de C5, pendant 12 semaines. La dose de départ de Voydeya était de 150 mg trois fois par jour et pouvait être augmentée jusqu’à un maximum de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique. Le paramètre principal a été le changement du taux d’hémoglobine du niveau de référence jusqu’à la 12e semaine. On a effectué une analyse provisoire préplanifiée lorsque 63 participants ont atteint la fin de la période de traitement de 12 semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (y compris les patients qui ont effectué le traitement et ceux qui l’ont interrompu). L’ajout de Voydeya à un inhibiteur de C5 a entraîné une amélioration statistiquement importante et cliniquement significative des niveaux d’hémoglobine à la 12e semaine par rapport à un inhibiteur de C5 seulement. Dans le groupe traité au moyen de Voydeya, l’augmentation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) d’hémoglobine au niveau de référence jusqu’à la 12e semaine était de 2,94 g/dl (29,4 g/l) comparativement à 0,50 g/dl dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Par conséquent, la différence de traitement (groupe traité au moyen de Voydeya par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo) était de 2,44 g/dl (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,69, 3,20; p < 0,0001). On a observé des différences de traitement dès la première semaine. Comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo, le groupe traité au moyen de Voydeya a également connu des améliorations statistiquement importantes au niveau des principaux paramètres secondaires : la proportion de patients présentant une augmentation du niveau d’hémoglobine d’au moins 2 g/dl à la 12e semaine en l’absence de transfusions, la proportion de patients qui ont évité une transfusion jusqu’à la 12e semaine, le changement dans les scores de fatigue d’après l’évaluation fonctionnelle du traitement pour maladie chronique (FACIT-Fatigue) à la 12e semaine par rapport au niveau de référence et le changement par rapport au niveau de référence dans le nombre absolu de réticulocytes à la 12e semaine. Les résultats étaient habituellement cohérents entre les sous‑groupes de patients (définis en fonction de l’âge, du sexe, du nombre de transfusions avant le dépistage, du niveau d’hémoglobine au dépistage et de le traitement de fond par un inhibiteur de C5).
Le profil innocuité de la combinaison de Voydeya et d’un inhibiteur de C5 est considéré comme étant acceptable pour la population de patients visés. Au cours de la période de 12 semaines randomisée et à double insu de l’étude pivot, les événements indésirables apparus en cours de traitements déclarés dans le groupe traité au moyen de Voydeya chez au moins 3 % des patients et à une incidence plus élevée que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo étaient les maux de tête, l’augmentation des enzymes hépatiques (terme groupé), les vomissements (terme groupé), l’arthralgie, la pyrexie, l’hypertension, la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), l’infection urinaire, l’infection virale, l’augmentation du taux de bilirubine sanguine, la diminution du nombre de globules blancs, la myalgie, la douleur oropharyngée et la rhinorrhée. Le traitement au moyen de Voydeya a été associé à une augmentation du taux médian de cholestérol total et de cholestérol de lipoprotéine basse densité (LDL) à partir de la première semaine du traitement. On a signalé quatre événements indésirables graves (indépendamment de la causalité) chez trois patients qui ont reçu Voydeya pendant la période de 12 semaines contrôlée par placebo. Il s’agissait d’une pancréatite, d’une augmentation de la bilirubine sanguine, d’une cholécystite et de la COVID‑19. Quatre patients ont connu des événements indésirables apparus en cours de traitements entraînant l’interruption du traitement : trois (5,3 %) dans le groupe traité au moyen de Voydeya et un (3,4 %) dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les quatre interruptions de traitement étaient dues à des événements indésirables apparus en cours de traitements liés à des anomalies hépatiques; l’interruption de traitement chez l’un des patients traités au moyen de Voydeya était due aux événements indésirables graves d’augmentation du taux de la bilirubine sanguine et de pancréatite.
Surtout, en tant qu’inhibiteur du complément, on s’attend à ce que Voydeya augmente la sensibilité d’un patient aux infections graves causées par des bactéries encapsulées (comme Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, et Haemophilus influenzae de type B). Ce risque, ainsi qu’une exigence de vaccination ou de traitement antibiotique prophylactique appropriés, est mis en évidence dans un encadré « Mise en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Voydeya.
En outre, d’après le mécanisme d’action de Voydeya, une plus grande proportion des globules rouges d’HPN devrait rester en circulation, augmentant ainsi la taille du clone de l’HPN. Lorsqu’une percée d’hémolyse survient chez un patient possédant un gros clone d’HPN, elle peut être plus grave en raison du plus grand nombre de cellules sensible à une destruction médiée par complément que chez un patient possédant un clone d’HPN plus petit. Compte tenu du risque de percée d’hémolyse, si l’arrêt du traitement au moyen de Voydeya est nécessaire, la dose doit être réduite avant l’arrêt complet du traitement.
Alexion Pharma GmbH a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Voydeya. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Voydeya qui ont été présentées ont répondu aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Voydeya a été accepté.
Dans l’ensemble, les avantages de la combinaison de Voydeya et d’un inhibiteur de C5 (ravulizumab ou éculizumab) pour le traitement des patients adultes atteints d’HPN qui présentent une hémolyse résiduelle due à une hémolyse extravasculaire sont considérés comme supérieurs aux risques du traitement. Les risques cernés ont été adéquatement pris en compte dans la monographie de produit de Voydeya, qui comprend des mises en garde relatives aux risques d’infections graves causées par des bactéries encapsulées, d’hémolyse après l’arrêt du traitement au moyen de Voydeya, d’élévation des taux de cholestérol total et de LDL, et d’hépatotoxicité, ainsi que des recommandations pour des précautions et des mesures de surveillance pertinentes.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Voydeya?
L’examen de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Voydeya était fondé sur une évaluation critique du dossier de données soumise à Santé Canada. De plus, lors de l’examen des composantes non cliniques et cliniques de la PDN, l’examen effectué par la Food and Drug Administration des États-Unis a été utilisé comme référence supplémentaire, conformément à la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. La décision réglementaire canadienne concernant la PDN de Voydeya a été prise de manière indépendante sur la base de l’examen canadien.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation : Voydeya
Étape importante de la présentation |
Date |
---|---|
Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle |
2023-05-31 |
Examen préliminaire |
|
Lettre d’acceptation à l’issue de l’examen préliminaire émise |
2023-06-09 |
Examen |
|
Une demande pour interrompre l’examen a été accordée (extension pour répondre à une demande de clarification) |
22 jours au total |
Évaluation biostatistique terminée |
2024-02-12 |
Évaluation biopharmaceutique terminée |
2024-06-25 |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée |
2024-06-28 |
Évaluation de la qualité terminée |
2024-07-15 |
Examen de l’étiquetage terminé |
2024-07-16 |
Évaluation non clinique terminée |
2024-07-17 |
Évaluation clinique/médicale terminée |
2024-07-17 |
Délivrance de l’Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits pharmaceutiques |
2024-07-19 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement sur les aliments et drogues.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l’égard de Voydeya?
Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.
Le TAPA relatif à Voydeya est accessible ci-dessus.
Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
-
Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
-
Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
-
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
-
Voir les documents relatifs à l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
-
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
-
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
Consultez la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation de Voydeya? pour plus de renseignements sur le processus d’examen de cette présentation.
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les données de pharmacologie clinique présentées appuient l’utilisation de Voydeya (danicopan) pour l’indication recommandée.
Le danicopan administré aux doses de 150 mg trois fois par jour ou de 200 mg trois fois par jour comme traitement d’appoint chez les patients atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) recevant du ravulizumab ou de l’éculizumab, a entraîné une inhibition de l’activité de voie alternative du complément, une réduction des concentrations plasmatiques de fragments de Bb et une diminution de la proportion d’érythrocytes circulants avec un dépôt de fragment du composant 3 du complément (C3).
Après l’administration orale de 150 mg de danicopan aux patients atteints d’HPN, le délai médian jusqu’à la concentration plasmatique maximale observée (tmax) était de 3,7 heures. La concentration plasmatique maximale observée (Cmax) et la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) ont démontré une augmentation approximativement proportionnelle à la dose dans l’intervalle de dose clinique (de 150 mg trois fois par jour à 200 mg trois fois par jour). On a observé une accumulation systémique limitée (moins de deux fois) de danicopan après une administration répétée comparativement à un schéma posologique à dose unique. La demi‑vie moyenne du danicopan est d’environ huit heures. Il est principalement éliminé par les selles et, dans une moindre mesure, par l’urine.
Le danicopan est métabolisé par hydrolyse des amides et par réduction des carbonyles. Dans la majorité des cas, il n’est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui suggère une très faible probabilité que Voydeya soit victime d’interactions entre médicaments fondées sur le CYP. Le danicopan est un inhibiteur de la glycoprotéine P (gp‑P). Par conséquent, l’administration concomitante de Voydeya avec un substrat de gp‑P connu pour avoir une gamme thérapeutique étroite (p. ex., la digoxine) peut nécessiter un ajustement de dose de ce dernier.
L’exposition au danicopan (mesurée par la SSC et la Cmax) était plus élevée lorsque le médicament était administré en même temps que des aliments comparativement à lorsqu’il était administré dans des conditions de jeûne. Toutefois, les différences n’ont pas été considérées comme ayant une incidence significative sur le profil d’innocuité et l’efficacité du médicament. C’est la raison pour laquelle Voydeya peut être administré sans égard à la nourriture.
D’après les données pharmacocinétiques, l’augmentation de la dose de Voydeya à 200 mg trois fois par jour n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. Voydeya n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’une maladie rénale en phase terminale nécessitant une hémodialyse ni chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Voydeya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Les données probantes sur l’efficacité de Voydeya comme traitement d’appoint au ravulizumab ou à l’éculizumab pour le traitement des patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) qui présentent une hémolyse résiduelle due à une hémolyse extravasculaire est principalement dérivée d’une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (l’étude ALXN2040‑PNH‑301).
L’étude ALXN2040‑PNH‑301 a permis d’inscrire 86 adultes atteints d’HPN et d’anémie cliniquement évidente (définie par un niveau d’hémoglobine inférieure ou égale à 9,5 g/dl [95 g/l] avec un nombre absolu de réticulocytes supérieur ou égal à 120 x 109/l) qui recevaient un complément inhibiteur du composant 5 du complément (C5) (ravulizumab ou éculizumab). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Voydeya, soit un placebo en plus de leur traitement de fond par un inhibiteur de C5 pendant 12 semaines. La dose de départ de Voydeya était de 150 mg trois fois par jour et pouvait être augmentée jusqu’à un maximum de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique. Après la 12e semaine, tous les patients du groupe traité à l’aide d’un placebo sont passés à Voydeya comme complément à leur traitement de fond par un inhibiteur de C5. Ensuite, après la 24e semaine, les patients pouvaient entrer dans une période de prolongation à long terme et continuer à recevoir Voydeya à la même dose que celle reçue à la 24e semaine, en plus de leur traitement de fond par un inhibiteur de C5.
Le paramètre principal a été le changement du taux d’hémoglobine du niveau de référence jusqu’à la 12e semaine. Les principaux paramètres secondaires étaient la proportion de patients ayant une augmentation des niveaux d’hémoglobine d’au moins 2 g/dl à la 12e semaine en l’absence de transfusions, la proportion de patients qui ont évité une transfusion jusqu’à la 12e semaine, le changement dans les scores de fatigue d’après l’évaluation fonctionnelle du traitement pour maladie chronique (FACIT-Fatigue) à la 12e semaine par rapport au niveau de référence et le changement par rapport au niveau de référence dans le nombre absolu de réticulocytes à la 12e semaine. Le fait d’éviter une transfusion a été considéré comme n’étant réalisé que par les patients qui n’ont pas reçu de transfusion et qui ne correspondaient pas aux lignes directrices établies par le protocole pour la transfusion pour la période allant du niveau de référence à la 12e semaine.
On a effectué une analyse provisoire préplanifiée lorsque 63 participants ont atteint la fin de la période de traitement de 12 semaines randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (y compris les patients qui ont effectué le traitement et ceux qui l’ont interrompu). L’ensemble de l’analyse provisoire comprenait 42 participants dans le groupe traité au moyen de Voydeya et 21 participants dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les caractéristiques démographiques et cliniques des groupes de traitement au niveau de référence étaient habituellement équilibrées. Au niveau de référence, l’âge moyen des patients était de 54,3 ans (intervalle : de 25 à 80 ans) et 58,7 % des patients étaient des femmes.
Dans le groupe traité au moyen de Voydeya, l’augmentation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) d’hémoglobine au niveau de référence jusqu’à la 12e semaine était de 2,94 g/dl comparativement à 0,50 g/dl dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Par conséquent, la différence de traitement (groupe traité au moyen de Voydeya par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo) était de 2,44 g/dl (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,69, 3,20; p < 0,0001). On a observé des différences de traitement dès la première semaine. Ces résultats représentent une amélioration cliniquement significative des niveaux d’hémoglobine avec l’ajout de Voydeya à un inhibiteur de C5 pour le traitement des patients atteints d’HPN et d’anémie hémolytique comparativement à un inhibiteur de C5 seulement. Les résultats étaient habituellement cohérents entre les sous‑groupes de patients (définis en fonction de l’âge, du sexe, du nombre de transfusions avant le dépistage, du niveau d’hémoglobine au dépistage et de le traitement de fond par un inhibiteur de C5).
Dans le groupe traité au moyen de Voydeya, il y a aussi eu des améliorations statistiquement importantes (fondées sur une stratégie d’essais hiérarchiques préspécifiés) dans les principaux paramètres secondaires par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo. La proportion de patients ayant une augmentation des niveaux d’hémoglobine d’au moins 2 g/dl à la 12e semaine en l’absence de transfusions était de 59,5 % par rapport à 0 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo et la proportion de patients ayant évité une transfusion jusqu’à la 12e semaine était de 83,3 % par rapport à 38,1 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. De plus, le changement par rapport au niveau de référence dans les scores de fatigue d’après l’évaluation FACIT-Fatigue à la 12e semaine était de 7,97 par rapport à 1,85 dans le groupe traité à l’aide d’un placebo, et le changement au niveau de référence dans le nombre absolu de réticulocytes à la 12e semaine était de -83,8 x 109/l par rapport à 3,5 x 109/l dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.
D’autres paramètres secondaires qui ont présenté des améliorations dans le groupe traité au moyen de Voydeya par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo ont été la modification du nombre d’unités de globules rouges transfusées et d’instances de transfusion au cours du traitement de 12 semaines par rapport aux 12 semaines précédant le début du traitement, les changements dans les niveaux de bilirubine totale et directe du niveau de référence à la 12e semaine, les changements dans les tailles du clone de globules rouges d’HPN du niveau de référence à la 12e semaine et les changements dans les dépôts de fragments du C3 sur les globules rouges d’HPN du niveau de référence à la 12e semaine. De plus, la proportion de participants qui ont atteint la normalisation de l’hémoglobine à la 12e semaine était plus élevée dans le groupe traité au moyen de Voydeya. Alors qu’il y a eu une diminution numérique des niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) à la 12e semaine dans le groupe traité au moyen de Voydeya, la différence de traitement entre Voydeya et le placebo n’a pas atteint de signification statistique.
Chez les patients qui sont passés du groupe traité à l’aide d’un placebo au groupe de traitement au moyen de Voydeya après la 12e semaine, la variation moyenne (selon la méthode des moindres carrés) de l’hémoglobine par rapport à la 24e semaine était de 2,26 g/dl. La réduction du nombre de transfusions et d’unités transfusionnelles, l’augmentation de la proportion de patients ayant évité une transfusion, l’amélioration dans les scores de fatigue d’après l’évaluation FACIT-Fatigue et l’augmentation de la proportion de patients ayant atteint une augmentation d’hémoglobine d’au moins 2 g/dl en l’absence de transfusion concordaient avec les résultats de l’efficacité au cours de la période de 12 semaines randomisée et à double insu.
On a fourni les données d’appui à l’efficacité de Voydeya en combinaison avec un inhibiteur de C5 provenant d’une étude de phase II, ouverte, multicentrique et à doses multiples (l’étude ACH471‑101) effectuée chez 11 participants atteints d’HPN qui avaient une réponse inadéquate à la monothérapie au moyen de l’éculizumab. Chez ces patients, la variation moyenne de l’hémoglobine par rapport au niveau de référence après 24 semaines de traitement au moyen de Voydeya comme traitement d’appoint à l’éculizumab était de 2,39 g/dl, ce qui a été considéré comme étant cliniquement significatif. Dix des 11 participants n’avaient toujours pas reçu de transfusion à la 24e semaine et six patients n’ont pas eu besoin de transfusion pendant au moins 152 semaines. Les résultats suggèrent une réduction durable des besoins en transfusion avec l’ajout de Voydeya à un traitement de fond par un inhibiteur de C5.
Il est important de noter qu’une étude à groupe unique sur la monothérapie au moyen de Voydeya chez des patients non traités atteints d’HPN (l’étude ACH471‑100) a suggéré que Voydeya ne devrait pas être utilisé comme monothérapie chez les patients atteints d’HPN, parce qu’il n’assurait pas un contrôle adéquat de l’hémolyse intravasculaire (au 84e jour, 70 % des patients avaient des niveaux de LDH supérieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale).
Dans l’ensemble, l’étude pivot (ALXN2040‑PNH‑301) sur Voydeya a démontré sa supériorité lorsqu’il est utilisé en combinaison avec un inhibiteur de C5 plutôt qu’un inhibiteur de C5 seulement pour augmenter le niveau d’hémoglobine chez les patients qui présentent une anémie hémolytique pendant qu’ils reçoivent un inhibiteur de C5.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Voydeya a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante :
Voydeya (danicopan) est indiqué en complément d'Ultomiris ou de Soliris pour le traitement des signes ou symptômes d'hémolyse extravasculaire chez les patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne.
L’indication proposée a été révisée pour refléter plus précisément la population étudiée dans l’étude pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :
Voydeya (comprimés de danicopan) est indiqué à titre de traitement d’appoint au ravulizumab ou à l’éculizumab chez les adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne, qui présentent une anémie hémolytique résiduelle attribuable à une hémolyse extravasculaire.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voydeya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L’évaluation du profil innocuité de Voydeya à titre de traitement d’appoint au ravulizumab ou à l’éculizumab pour le traitement des patients adultes atteints d’HPN qui présentent une hémolyse résiduelle due à une hémolyse extravasculaire était principalement basée sur les données de l’étude pivot (ALXN2040‑PNH‑301, décrite dans la section Efficacité clinique).
Au cours de la période de 12 semaines randomisée et à double insu de l’étude pivot, 57 participants ont reçu Voydeya et 29 participants ont reçu un placebo. Dans le groupe traité au moyen de Voydeya, trois participants ont commencé par recevoir Voydeya à une dose de 100 mg trois fois par jour; 56 participants ont commencé par recevoir Voydeya à une dose de 150 mg trois fois par jour et pour 14 des 57 participants, cette dose a été augmentée à 200 mg trois fois par jour. L’exposition médiane (intervalle) à Voydeya était de 84,0 (de 23,0 à 85,0) jours. Pendant toute l’étude jusqu’à la date limite de collecte des données, 80 participants ont reçu Voydeya et l’exposition médiane (intervalle) globale à Voydeya était de 264,0 (de 5,0 à 623,0) jours.
Dans le groupe traité au moyen de Voydeya, les événements les effets indésirables apparus lors du traitement et rapportés chez au moins 3 % des patients et à une incidence plus élevée que dans le groupe traité à l’aide d’un placebo étaient les maux de tête, l’augmentation des enzymes hépatiques (terme groupé), les vomissements (terme groupé), l’arthralgie, la pyrexie, l’hypertension, la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19), l’infection urinaire, l’infection virale, l’augmentation du taux de bilirubine sanguine, la diminution du nombre de globules blancs, la myalgie, la douleur oropharyngée et la rhinorrhée. Le traitement au moyen de Voydeya a été associé à une augmentation du taux médian de cholestérol total et de cholestérol de lipoprotéine basse densité (LDL) à partir de la première semaine du traitement.
On a signalé quatre événements indésirables graves (indépendamment de la causalité) chez trois patients qui ont reçu Voydeya pendant la période de 12 semaines contrôlée par placebo. Il s’agissait d’une pancréatite, d’une augmentation de la bilirubine sanguine, d’une cholécystite et de la COVID‑19.
Au cours de la période de traitement de 12 semaines, quatre patients ont eu des événements indésirables apparus en cours de traitements entraînant l’interruption du traitement : trois (5,3 %) du groupe traité au moyen de Voydeya et un (3,4 %) du groupe traité à l’aide d’un placebo. Les quatre interruptions de traitement étaient dues à des événements indésirables apparus en cours de traitements liés à des anomalies hépatiques. L’interruption de traitement chez l’un des patients traités au moyen de Voydeya était due aux événements indésirables graves d’augmentation du taux de la bilirubine sanguine et de pancréatite.
À la date limite de la collecte de données, on n’a signalé aucun décès ni aucune infection à méningocoque au cours de l’étude. Toutefois, un décès causé par une pneumonie s’est produit après la date limite de la collecte de données.
On a obtenu d’autres données sur l’innocuité d’études de phase II effectuées chez des patients atteints d’HPN recevant une monothérapie au moyen de Voydeya ou Voydeya en association avec un inhibiteur de C5, ainsi que d’études de phase II sur la monothérapie au moyen de Voydeya chez des patients atteints de glomérulopathie à C3 (C3G) et des patients atteints de glomérulonéphrite membranoproliférative à médiation par des immunoglobulines/complexes immuns (IC‑MPGN). Dans la population regroupée de patients atteints d’HPN et de patients atteints de C3G/IC MPGN, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus couramment signalés (survenant chez au moins 10 % des patients) étaient les maux de tête (22,3 %), la pyrexie (21,6 %), la diarrhée (16,5 %), la COVID‑19 (15,1 %), les nausées (14 %), la fatigue (12,2 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (12,9 %), l’anémie (11,5 %), l’arthralgie (10,1 %) et la douleur oropharyngée (10,1 %). La plupart de ces événements indésirables apparus en cours de traitements ont également été signalés couramment dans l’étude pivot sur Voydeya chez des patients atteints d’HPN. Il ne semble pas y avoir de différences cliniquement significatives dans le profil des événements indésirables de Voydeya concernant les sexes, les groupes raciaux ou les groupes d’âge.
L’évaluation du potentiel d’hépatotoxicité induite par le médicament chez les patients atteints d’HPN peut être faussée par le fait que l’élévation des enzymes hépatiques chez ces patients peut être le résultat d’une hémolyse. Dans une étude à doses multiples croissantes effectuée chez des volontaires en santé (étude ACH471‑002), on a notamment signalé des élévations de grade 3 et de grade 4 de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) chez deux participants (l’un ayant reçu 500 mg de Voydeya deux fois par jour et l’autre ayant reçu 800 mg de Voydeya deux fois par jour), ce qui suggère que le médicament peut provoquer des élévations des enzymes hépatiques. En outre, dans la population regroupée de 139 patients atteints d’HPN et de C3G/IC‑MPGN ayant reçu au moins une dose de Voydeya, 17,3 % des patients ont eu des événements indésirables apparus en cours de traitements liés à des anomalies hépatiques, dont plus du tiers étaient considérés comme étant liés au traitement. La plupart d’entre eux ont eu lieu au cours des 12 premières semaines de traitement. Même si l’on a détecté 10 cas potentiels satisfaisant aux critères de la loi de Hy, aucun de ces cas ne semblait être de vrai cas satisfaisant aux critères de la loi de Hy.
En tant qu’inhibiteur du complément, on s’attend à ce que Voydeya augmente la sensibilité d’un patient aux infections graves causées par des bactéries encapsulées (comme Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, et Haemophilus influenzae de type B). Ce risque, ainsi qu’une exigence de vaccination ou de traitement antibiotique prophylactique appropriés, est mis en évidence dans un encadré « Mise en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Voydeya.
En outre, d’après le mécanisme d’action de Voydeya, une plus grande proportion des globules rouges d’HPN devrait rester en circulation, augmentant ainsi la taille du clone de l’HPN. Lorsqu’une percée d’hémolyse survient chez un patient possédant un gros clone d’HPN, elle peut être plus grave en raison du plus grand nombre de cellules sensible à une destruction médiée par complément que chez un patient possédant un clone d’HPN plus petit. Compte tenu du risque de percée d’hémolyse, si l’arrêt du traitement au moyen de Voydeya est nécessaire, la dose doit être réduite avant l’arrêt complet du traitement.
Dans l’ensemble, le profil innocuité de l’ajout de Voydeya à un inhibiteur de C5 est considéré comme étant acceptable pour la population de patients visés. Les risques cernés ont été adéquatement pris en compte dans la monographie de produit de Voydeya, qui comprend des mises en garde relatives aux risques d’infections graves causées par des bactéries encapsulées, d’hémolyse après l’arrêt du traitement au moyen de Voydeya, d’élévation des taux de cholestérol total et de cholestérol de lipoprotéine de basse densité (LDL), et d’hépatotoxicité, ainsi que des recommandations pour des précautions et des mesures de surveillance pertinentes.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voydeya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le danicopan, l’ingrédient médicinal dans Voydeya, se lie de manière réversible au facteur D (FD) du complément et inhibe sélectivement sa fonction. Ce facteur du complément est une protéase sérine qui joue un rôle essentiel dans l’activation de la voie de remplacement du système de complément. En inhibant la fonction du FD, le danicopan prévient le clivage du facteur B du complément en fragments Ba et Bb, qui sont nécessaires à la formation de la convertase du composante 3 du complément (C3) de la voie alterne (C3bBb), à la génération d’effecteurs en aval, y compris des fragments du C3 (qui agissent comme opsonines), et l’amplification de la voie terminale du complément.
Dans les essais enzymatiques, le danicopan se liait de façon réversible et avec une grande affinité avec le site actif du FD, inhibant ainsi l’activité catalytique de ce facteur. Des essais d’hémolyse et un essai d’immuno‑absorption enzymatique fonctionnel (ELISA) ont démontré que le danicopan inhibe l’activité de la voie alterne du complément dans le sérum humain.
On a effectué des études de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité, de toxicité pour la reproduction et le développement et de phototoxicité afin de caractériser le profil de toxicité non clinique du danicopan.
On a observé une cholestase hépatobiliaire réversible liée au danicopan chez les chiens à des doses qui ont produit des expositions systémiques correspondant à cinq fois l’exposition à la dose humaine maximale recommandée de 200 mg trois fois par jour (fondée sur la surface sous la courbe de concentration [SSC]).
Au cours des études de carcinogénicité et de génotoxicité, le danicopan n’a pas été jugé cancérogène ni génotoxique, respectivement.
Chez les lapins, on a observé des réductions de la fertilité masculine et féminine et des indices de copulation et de conception à des expositions systémiques correspondant à près de 11 fois la dose maximale recommandée de danicopan (fondée sur la SSC). Il n’y a pas eu d’effets indésirables du danicopan sur l’organogenèse, le développement embryofoetal ou le développement postnatal chez les lapins, jusqu’à une exposition moyenne systémique maternelle correspondant à environ 15 fois l’exposition à la dose humaine maximale recommandée (fondée sur la SSC).
Après l’administration orale pour la période allant du quatrième jour au dixième jour de la lactation, on a trouvé du danicopan dans le lait de lapines en lactation à des concentrations plus élevées que celles mesurées dans le plasma.
On a observé une phototoxicité oculaire chez des rats pigmentés à des expositions systémiques au danicopan correspondant à 15 à 28 fois l’exposition à la dose humaine maximale recommandée (fondée sur la SSC et la concentration plasmatique maximale observée, respectivement). Étant donné que le danicopan peut s’accumuler dans l’œil, il existe un risque de phototoxicité oculaire chez les patients qui reçoivent un traitement à long terme au danicopan et qui sont exposés à un rayonnement ultraviolet prolongé sans protection.
La monographie de produit de Voydeya présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Voydeya, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Voydeya approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d’ordre qualitatif
L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Voydeya montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur le développement pharmaceutique ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les processus commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le produit médicamenteux est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) et protégé de la lumière.
Les limites proposées concernant les impuretés liées aux médicaments sont considérées comme étant suffisamment qualifiées (c’est-à-dire dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qualifiées à partir d’études toxicologiques). Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse et/ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites qualifiées et une stratégie de contrôle appropriée).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) contenus dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. L’excipient lactose monohydraté est dérivé du lait obtenu d’animaux sains dans les mêmes conditions que le lait collecté pour la consommation humaine. Des informations satisfaisantes ont été fournies permettant d’établir que cet excipient ne présente pas de risque de contamination par des agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible. Aucun autre excipient n’est d’origine animale ou humaine.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
---|---|---|---|
VOYDEYA | 02550040 | ALEXION PHARMA GMBH | Danicopan 150 MG / Dose |
VOYDEYA | 02550059 | ALEXION PHARMA GMBH | Danicopan 200 MG / Dose |