Sommaire des motifs de décision portant sur Ebglyss

Consultez la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l’autorisation d’Ebglyss? pour obtenir de plus amples renseignements sur la façon de procéder à l’examen de cette présentation.

Pharmacologie clinique

Le lébrikizumab, l’ingrédient médicinal dans Ebglyss, est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G4 qui se lie avec une grande affinité à l’interleukine‑13 (IL‑13) et s’en dissocie lentement. Il inhibe la signalisation par l’intermédiaire du récepteur alpha de l’IL‑4 (IL‑4Rα) et du récepteur alpha de l’IL‑13 de type 1 (IL‑13Rα1) en bloquant, en aval, les effets de l’IL‑13. Le lébrikizumab n’empêche pas la liaison de l’IL‑13 au récepteur alpha de l’IL‑13 de type 2 (IL‑13Rα2 ou récepteur‑leurre), permettant ainsi l’entrée de l’IL‑13 dans la cellule. Le blocage de la signalisation de l’IL‑13 peut apporter des bénéfices thérapeutiques dans les maladies où l’IL‑13 joue un rôle dans la pathogénie de celles‑ci, comme la dermatite atopique.

La partie sur la pharmacologie clinique de la présentation comprenait deux études de phase I, trois études comparatives de biodisponibilité de phase I, un modèle pharmacocinétique de population unique et un modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique unique.

Les données observées suggèrent que l’exposition au lébrikizumab augmente de manière relativement proportionnelle à la dose, avec une biodisponibilité relative observée de 46 %, fondée sur la concentration sérique maximale (C_max), après administration par voie sous‑cutanée par rapport à l’administration par voie intraveineuse. Le lébrikizumab présente une cinétique d’élimination linéaire, avec une demi‑vie d’environ 24,5 jours, indépendamment de la voie d’administration ou de la dose. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (t_max) après administration par voie sous‑cutanée était d’environ huit jours et il n’était pas lié à la dose. Les expositions au lébrikizumab après administration au moyen des présentations proposées de seringue préremplie ou d’auto‑injecteur respectaient les marges prédéfinies conformément aux normes de bioéquivalence comparatives de Santé Canada (2020).

Le modèle pharmacocinétique de population structurel le plus parcimonieux pour le lébrikizumab était un modèle à deux compartiments avec une absorption de premier ordre et une élimination linéaire du compartiment central après administration par voie sous‑cutanée. Le poids corporel était la seule covariable indiquée comme étant importante dans le modèle de base et conservée tout au long de l’élaboration du modèle.

Le modèle pharmacocinétique de la population suggère que les expositions au lébrikizumab atteignent un état d’équilibre après environ huit semaines de doses d’induction à la posologie qui sera commercialisée. Ces expositions sont maintenues jusqu’à la 16^e semaine, accompagnées d’une concentration sérique minimale médiane prédite par pharmacocinétique de la population (C_résiduelle) de 86,4 mcg/ml. L’exposition au lébrikizumab a diminué après 52 semaines d’administration de doses d’entretien toutes les quatre semaines (à partir de la 16^e semaine), pour atteindre une C_résiduelle prédite par pharmacocinétique de la population de 36,1 mcg/ml. Ces expositions demeurent au-dessus de la concentration moyenne mi‑maximale effective (EC50) de 16,5 mcg/ml, comme prédite par le modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique.

Conformément au poids corporel inférieur de la population adolescente dans son ensemble, on a observé une C_max et une C_résiduelle médianes plus élevées à la 16^e semaine après la phase d’induction chez les patients adolescents (pesant plus de 40 kg) par rapport à ce que l’on a observé dans la population adulte.

Les données combinées sur l’immunogénicité provenant des phases d’induction et d’entretien des études de phase III suggèrent que l’immunogénicité est faible. Cependant, environ 50 % des échantillons analysés étaient susceptibles d’avoir des niveaux sériques de lébrikizumab supérieurs à la limite de tolérance du médicament de 100 ng/ml pour la détection des anticorps anti‑médicament (AAM). Ce niveau d’AAM est potentiellement cliniquement pertinent, et par conséquent, les données d’immunogénicité présentées sont susceptibles de sous‑estimer l’incidence des AAM après l’administration du lébrikizumab dans les principales études de phase III. Sur la base de cette limite du test, les incertitudes concernant l’incidence et l’impact clinique des AAM sur la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité du lébrikizumab ont été incluses dans la monographie de produit d’Ebglyss.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation d’Ebglyss pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Ebglyss approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les résultats d’efficacité clinique soutenant l’usage d’Ebglyss (lébrikizumab) pour le traitement de la dermatite atopique modérée à grave sont principalement fondés sur des données cliniques provenant de trois études pivots de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (études ADvocate 1, ADvocate 2 et ADhere). Les études ont fait participer un total de 1 062 adultes et adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg) atteints de dermatite atopique modérée à grave, définie par un indice d’étendue et de gravité de l’eczéma (EASI) d’au moins 16, un score à l’échelle d’évaluation globale réalisée par l’investigateur (IGA) d’au moins 3 et une surface corporelle atteinte d’au moins 10 %. Les patients inclus dans ces trois études présentaient auparavant une réponse insuffisante au traitement par voie topique ou bien les traitements par voie topique étaient déconseillés sur le plan médical.

Les études de monothérapie de 52 semaines (études ADvocate 1 et ADvocate 2) ont inclus des patients traités au moyen d’Ebglyss ou d’un placebo. La période à double insu de l’étude sur le traitement concomitant (étude ADhere) a duré 16 semaines et les patients ont reçu un traitement au moyen d’Ebglyss ou d’un placebo en combinaison avec des corticostéroïdes topiques concomitants. Au cours des trois études pivot, les patients traités au moyen d’Ebglyss ont reçu une injection par voie sous‑cutanée de 500 mg d’Ebglyss (deux injections de 250 mg) à la semaine 0 et à la deuxième semaine, suivie d’une injection par voie sous‑cutanée de 250 mg toutes les deux semaines jusqu’à la 16^e semaine.

Les trois études pivots ont évalué la supériorité d’Ebglyss par rapport au placebo au moyen des paramètres d’efficacité co‑primaires à la 16^e semaine, en termes de la proportion de patients ayant un score à l’IGA de 0 (aucune lésion) ou de 1 (pratiquement aucune lésion) en plus d’une amélioration d’au moins 2 points par rapport au début de l’étude, et la proportion de patients ayant une amélioration d’au moins 75 % du score de l’EASI (EASI‑75) par rapport au niveau de référence.

À la 16^e semaine, une proportion statistiquement beaucoup plus élevée de patients a obtenu un score à l’IGA de 0 ou de 1 dans le groupe traité au moyen d’Ebglyss (43,1 % dans l’étude ADvocate 1, 33,2 % dans l’étude ADvocate 2 et 41,2 % dans l’étude ADhere) par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (12,7 % dans l’étude ADvocate 1, 10,8 % dans l’étude ADvocate 2 et 22,1 % dans l’étude ADhere). À la 16^e semaine, une proportion statistiquement beaucoup plus élevée de patients a obtenu un score de l’EASI‑75 dans le groupe traité au moyen d’Ebglyss (58,8 % dans l’étude ADvocate 1, 52,1 % dans l’étude ADvocate 2 et 69,5 % dans l’étude ADhere) par rapport au groupe traité à l’aide d’un placebo (16,2 % dans l’étude ADvocate 1, 18,1 % dans l’étude ADvocate 2 et 42,2 % dans l’étude ADhere).

Les résultats pour les principaux paramètres d’efficacité secondaires (proportion de patients ayant une réduction de l’échelle d’évaluation numérique des démangeaisons d’au moins 4 par rapport au niveau de référence à la 16^e semaine et changement du score de l’indice dermatologique de la qualité de vie par rapport au niveau de référence à la 16^e semaine) appuyaient les bénéfices du traitement au moyen d’Ebglyss observés pour les paramètres co‑principaux.

On a également démontré des résultats d’efficacité cliniquement significatifs chez les participants adolescents traités au moyen d’Ebglyss comme monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes topiques. Ces résultats étaient cohérents avec les résultats observés dans la population adulte.

Dans l’ensemble, on a confirmé qu’Ebglyss en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes topiques était supérieur au placebo à la 16^e semaine pour traiter les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) atteints de dermatite atopique modérée à grave.

Selon les renseignements inclus dans la monographie de produit d’Ebglyss, on devrait envisager l’arrêt du traitement au moyen d’Ebglyss chez les patients qui ne répondent pas à la 16^e semaine.

Indication

L’indication proposée par le promoteur

L’indication approuvée par Santé Canada

Ebglyss (injection de lébrikizumab) est indiqué pour le traitement des patients adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de dermatite atopique modérée à sévère, chez qui la maladie n’est pas adéquatement maîtrisée par des traitements topiques sous ordonnance ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés. Ebglyss peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques.

Ebglyss (injection de lébrikizumab) est indiqué pour le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus ayant un poids corporel d’au moins 40 kg, atteints de la dermatite atopique modérée à sévère, chez qui la maladie n’est pas adéquatement maîtrisée par des traitements topiques sous ordonnance ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés. Ebglyss peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ebglyss approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au cours d’études contrôlées et non contrôlées, un total de 1 720 participants atteints de dermatite atopique ont été traités au moyen d’Ebglyss (lébrikizumab). Parmi ceux‑ci, 891 participants, dont 270 adolescents, ont été exposés au médicament pendant au moins un an. On a évalué l’innocuité d’Ebglyss jusqu’à la 16^e semaine en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes topiques au cours de trois études pivots ADvocate 1, ADvocate 2 et ADhere décrites dans la section Efficacité clinique ci‑dessus et au cours d’une étude de détermination de la dose de phase II (étude KGAF).

Les réactions indésirables notables qui se sont produites chez au moins 1 % des patients atteints de dermatite atopique traités au moyen d’Ebglyss ou d’un placebo en monothérapie jusqu’à la 16^e semaine comprenaient (Ebglyss par rapport au placebo) : la conjonctivite (6,8 % par rapport à 2,1 %), les réactions au site d’injection (2,6 % par rapport à 1,5 %), la conjonctivite allergique (2,2 % par rapport à 0,9 %) et la sécheresse oculaire (1,2 % par rapport à 1,1 %). On a signalé un taux accru d’événements indésirables oculaires. Cependant, ces événements étaient habituellement d’intensité légère à modérée. On a également observé dans le groupe traité au moyen d’Ebglyss une tendance à avoir des taux élevés d’éosinophiles dans le sang; elle était habituellement transitoire et n’a pas entraîné de séquelles cliniques. Parmi les patients traités au moyen d’Ebglyss, 1,3 % ont signalé avoir eu au moins un événement indésirable grave. Aucun décès lié au traitement n’a été signalé. La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d’événements indésirables était de 2,3 % dans le groupe traité au moyen d’Ebglyss et de 1,4 % dans le groupe recevant le placebo pendant la période de traitement initiale maximale de 16 semaines.

Les profils d’innocuité étaient similaires, peu importe si Ebglyss était administré en monothérapie (à la 16^e semaine et jusqu’à la 52^e semaine) ou en association avec des corticostéroïdes topiques concomitants (jusqu’à la 56^e semaine). Le profil d’innocuité observé d’Ebglyss chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg) était similaire au profil d’innocuité observé chez les adultes atteints de dermatite atopique modérée à grave.

Des mises en garde et des précautions appropriées sont présentes dans la monographie de produit approuvée d’Ebglyss pour répondre aux préoccupations d’innocuité cernées. On a inclus dans la monographie de produit d’Ebglyss des points à considérer supplémentaires en matière d’innocuité concernant les réactions d’hypersensibilité, les infections helminthiques et les vaccinations, ainsi que des critères d’exclusion importants pour l’étude.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ebglyss approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

On juge que l’ensemble de données non cliniques est acceptable pour l’examen du profil pharmacodynamique, toxicocinétique et toxicologique du lébrikizumab (l’ingrédient médicinal dans Ebglyss). Les études pharmacodynamiques ont été principalement réalisées in vitro et ont appuyé l’utilisation de singes cynomolgus comme seul modèle expérimental pertinent pour les analyses de toxicité in vivo.

Le lébrikizumab inhibe sélectivement l’interleukine‑13 (IL‑13) d’origine humaine et simiesque; il a par ailleurs démontré le potentiel d’inhiber la prolifération induite par l’IL‑13, ainsi que la production et l’augmentation de l’acide ribonucléique messager (ARNm) du récepteur alpha de l’IL‑13 de type 2 (IL‑13Rα2) et des marqueurs inflammatoires au moyen de modèles in vitro. Le lébrikizumab a démontré son action en inhibant le complexe du récepteur alpha de l’IL‑4 (IL‑4Rα) ou de l’IL‑13Rα1, sans inhiber la fonction de l’IL‑4 ou l’interaction directe avec l’IL‑13Rα1 ou l’IL‑13Rα2.

Les concentrations sériques du lébrikizumab chez les petits de guenons cynomolgus traitées au moyen du lébrikizumab pendant la gestation étaient plus élevées que les concentrations maternelles pendant toute la période suivant le traitement se terminant au 180^e jour suivant la naissance. Bien que l’on ait détecté le lébrikizumab dans le sérum des petits, cette constatation n’a pas été élucidée par des études de distribution indépendantes qui ont évalué la distribution dans le lait. Cette découverte a été correctement décrite dans la monographie de produit d’Ebglyss.

On a administré le lébrikizumab à des singes cynomolgus mâles et femelles sexuellement immatures pendant six semaines, 13 semaines et neuf mois par voie intraveineuse ou sous‑cutanée à des doses d’environ 1, 5 et 25 mg/kg de poids corporel une fois par semaine. On n’a signalé aucune constatation liée au traitement ou importante sur le plan toxicologique, y compris des effets cardiovasculaires. On a estimé la dose sans effet nocif observé (DSENO) à 25 mg/kg de poids corporel dans les études à doses répétées pour l’administration par voie intraveineuse ou sous‑cutanée.

Dans une étude sur le développement embryofœtal, on n’a observé aucune toxicité maternelle ni effet sur les paramètres gestationnels chez les singes cynomolgus après une exposition entre le 20^e et le 48^e jour gestationnel, et on n’a noté aucun résultat statistiquement important ou toxicologiquement pertinent chez les petits. Le lébrikizumab a été détecté dans le sérum fœtal au 100^e jour de gestation avec des ratios moyens de concentration fœtale et maternelle d’environ 0,3. Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal, l’incidence des avortements, des décès fœtaux ou des mortinaissances n’a pas augmenté, peu importe la dose, et le développement et le comportement des petits étaient inchangés par rapport à ceux du groupe témoin. On a estimé une DSENO de 50 mg/kg de poids corporel, ce qui est fondé sur la dose la plus élevée testée au cours des deux études. Les paramètres de fertilité chez les mâles et les femelles n’ont pas été affectés par l’administration hebdomadaire de lébrikizumab pendant 13 semaines et neuf mois, respectivement. Les effets sur les indices d’accouplement n’ont pas été évalués.

Conformément aux lignes directrices pertinentes de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) et sur la base d’une justification scientifique acceptable, des études de carcinogénicité et de toxicité juvénile n’ont pas été réalisées.

Pour toutes les études de toxicité à doses répétées et de toxicité reproductive et développementale, on a estimé une marge d’exposition de 11 ou plus par rapport à l’exposition chez les adultes ou les adolescents.

La monographie de produit d’Ebglyss présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit d’Ebglyss afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d’innocuité. 

À la lumière de l’utilisation prévue d’Ebglyss, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ebglyss approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse Ebglyss (lébrikizumab) est un anticorps monoclonal recombinant de l’immunoglobuline humaine G4 (IgG1) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il est composé de deux chaînes légères kappa et de deux chaînes lourdes identiques. Chaque chaîne lourde contient une substitution pour augmenter la stabilité de l’anticorps. Le lébrikizumab se lie avec une grande affinité à l’interleukine‑13 (IL‑13) et inhibe sa signalisation par l’intermédiaire du récepteur alpha de l’IL‑4 et du récepteur alpha de l’IL‑13 de type 1. Cette interaction bloque sélectivement les effets en aval de l’IL‑13, ce qui devrait apporter un bénéfice thérapeutique pour les maladies dans lesquelles l’IL‑13 est un contributeur clé de la pathogénie.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que le lébrikizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

On a signalé et caractérisé les impuretés et les produits de dégradation résultant de la fabrication et de l’entreposage. Ces produits se sont avérés conformes aux limites établies et sont jugés acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le processus de fabrication en amont de la substance médicamenteuse (lébrikizumab) commence par la décongélation de la banque de cellules de travail, suivi d’une série d’étapes d’expansion cellulaire. La fermentation de production par lots nourris de lébrikizumab se déroule dans un bioréacteur de production. La culture est récoltée, clarifiée, puis transférée pour un traitement en aval. Le processus en aval comprend la chromatographie de la capture des protéines A, l’inactivation virale à faible pH, la chromatographie de l’échange des anions, la chromatographie hydrophobe, la filtration virale, l’ultrafiltration et la diafiltration. Finalement, la substance médicamenteuse en vrac purifiée est filtrée et entreposée soit dans des réservoirs cryogéniques de 120 l, puis entreposée à une température ≤ -20 °C, soit dans des bouteilles en polycarbonate de 5 l et entreposée à une température ≤ -65 °C.

Le produit médicamenteux Ebglyss est fabriqué sous forme de liquide stérile, non pyrogène, versé de manière aseptique à une concentration cible de 125 mg/ml et rempli dans une seringue semi‑finie de 2 ml. Ebglyss est fourni dans les présentations suivantes : une seringue semi‑finie dans une seringue préremplie dotée d’un dispositif de sécurité pour l’aiguille (SPR-DPA) et une seringue semi‑finie dans un auto‑injecteur. Le processus de fabrication des seringues semi‑finies est largement le même pour les deux présentations et comprend la décongélation de la substance médicamenteuse se trouvant dans des réservoirs cryogéniques, suivi de la préparation du produit médicamenteux, de la filtration pour la réduction de la charge microbiologique, de la filtration de stérilisation, du remplissage et de l’inspection. La seringue semi‑finie est ensuite assemblée avec des accessoires de seringue pour former soit une SPR-DPA, soit l’auto‑injecteur.

La validation du processus a été effectuée sur les seringues semi‑finies d’une SPR-DPA et de l’auto‑injecteur. Dans ces études, tous les paramètres de la façon de procéder étaient dans les marges de fonctionnement et respectaient les critères d’acceptation du protocole. De plus, tous les résultats des analyses en cours de processus ont satisfait aux critères d’acceptation et tous les résultats de mise en circulation des lots ont respecté les caractéristiques commerciales proposées. Les données démontrent que les processus de fabrication et d’assemblage commerciaux sont capables de produire de façon constante le produit médicamenteux avec la qualité de produit désirée. Le processus de fabrication commerciale proposé a été validé avec succès à une échelle de 50 à 150 litres pour une SPR-DPA et à une échelle de 60 à 200 litres pour l’auto‑injecteur.

Les étapes du processus de fabrication de la seringue semi‑finie sont demeurées pratiquement les mêmes et la formulation commerciale est demeurée inchangée tout au long de son développement. Des études de comparabilité ont été réalisées pour soutenir les modifications apportées au système récipient‑fermeture primaire de la substance médicamenteuse, au processus de fabrication du produit médicamenteux et à l’inclusion d’un site de fabrication supplémentaire du produit médicamenteux. La comparabilité du produit médicamenteux tout au long de l’élaboration et entre les sites de fabrication a été démontrée de manière appropriée.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Une stratégie de contrôle intégré pour Ebglyss a été élaborée en fonction des attributs de qualité essentiels, des évaluations des risques, des études de caractérisation des procédés et de l’expérience globale acquise tout au long de l’élaboration. La stratégie de contrôle comprend le contrôle des matières, des étapes critiques des procédés de fabrication et du produit au moyen d’essais de mise en circulation et de stabilité.

La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Chaque lot d’Ebglyss est soumis à des tests pour en vérifier l’aspect, le contenu, l’identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les spécifications des tests établies et les méthodes d’analyse validées sont jugées acceptables.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients est étayée par les données de stabilité fournies.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Ebglyss est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Sur la base des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 36 mois pour une SPR-DPA et de 24 mois pour l’auto‑injecteur est acceptable lorsque Ebglyss est entreposé à une température allant de 2 °C à 8 °C et lorsqu’il est protégé de la lumière. De plus, les données fournies soutiennent une durée de conservation maximale de sept jours à une température de 30 °C pour les deux présentations de produit médicamenteux.

La compatibilité du produit médicamenteux avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d’études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d’acceptation des tests de validation.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base d’un score d’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place des installation de fabrication du produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. La banque de cellules maîtresses, la banque de cellules de travail, les lots en vrac non traités et le liquide de culture cellulaire avant la récolte sont analysés pour vérifier l’absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Aucune des matières utilisées dans le processus de fabrication de la substance médicamenteuse n’est d’origine animale ou humaine. Les matières premières provenant de l’acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant utilisées dans le processus de fabrication sont suffisamment mises à l’essai pour s’assurer qu’elles sont exemptes d’agents fortuits.