Sommaire des motifs de décision portant sur Fruzaqla

Pharmacologie clinique

Fruquintinib, l’ingrédient médicamenteux de Fruzaqla, est une petite molécule qui inhibe l'activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR)-1, VEGFR-2 et VEGFR-3, ayant des valeurs de concentration inhibitrice demi-maximales (IC50) de 33, 35 et 0,5 nM, respectivement. L’inhibition de ces récepteurs restreint la croissance et la progression des tumeurs en limitant l’angiogenèse, la formation de vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs.

La pharmacocinétique de Fruzaqla a été bien caractérisée chez les sujets en bonne santé et la population visée de patients atteints de cancer. Selon les analyses pharmacocinétiques effectuées dans la population visée et une étude pharmacocinétique dédiée, aucune restriction d’utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale n’est nécessaire. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de Fruzaqla n’a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et les patients présentant une légère insuffisance hépatique. Ainsi, aucune adaptation de la posologie n’a été nécessaire chez ces patients. Comme indiqué dans la monographie de produit de Fruzaqla, trop peu de patients ont été étudiés pour permettre une évaluation valide de l’innocuité chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée selon les critères du groupe de travail Organ Dysfunction Working Group (ODWG) du National Cancer Institute (NCI). Fruzaqla n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave et n’est pas recommandé pour cette population.

Les résultats des études ont montré que la nourriture n’a pas d’effet sur l’exposition au fruquintinib; par conséquent, on propose de prendre Fruzaqla avec ou sans aliments. L’administration de Fruzaqla compte non tenu de la prise d’aliments est également conforme aux instructions posologiques du protocole de l’étude pivot de phase III FRESCO-2, qui a été fourni à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité de Fruzaqla (abordées dans la section Efficacité clinique ci-dessous). L’étendue et la vitesse d’absorption du fruquintinib n’ont pas été affectées par la co-administration d’un agent réducteur d’acidité.

Fruzaqla a un faible potentiel d’effets d’interaction avec d’autres drogues, mais est soumis aux effets cliniquement pertinents des inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A, ce qui limite son utilisation concomitante avec d’autres médicaments.

Aucune prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) pour la fréquence cardiaque (> 10 millisecondes) n’a été observée à la posologie recommandée de Fruzaqla. Une analyse de la concentration et de l’intervalle QT n’a révélé aucune donnée probante en ce qui concerne l’association entre les concentrations plasmatiques de fruquintinib et les variations de l’intervalle QTc par rapport aux données de référence.

Dans l’ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l’utilisation de Fruzaqla pour l’indication recommandée. Les principales conclusions de pharmacologie clinique et les stratégies de prise en charge pertinentes sont adéquatement abordées dans la monographie de produit de Fruzaqla. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Fruzaqla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Fruzaqla a été appuyée par des données provenant de l’étude pivot de phase III FRESCO-2, une étude mondiale, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et multicentrique. Cette étude visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité de Fruzaqla en association avec les meilleurs soins de soutien (MSS) par rapport à un placebo en association avec les MSS chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont préalablement reçu une chimiothérapie, des médicaments biologiques et de la trifluridine-tipiracil (TAS-102) et/ou du régorafénib, ou qui ne sont pas de bons candidats pour ces traitements. En outre, les patients atteints de CCRm ont été évalués dans l’étude de soutien principale de phase III FRESCO, une étude randomisée et contrôlée par placebo, menée en Chine.

Le paramètre principal dans les deux études était la survie globale dans la population en intention de traiter (IT). Le paramètre secondaire principal était la survie sans progression telle qu’évaluée par le chercheur en utilisant les Critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST; version 1.1). Parmi les autres paramètres d’évaluation, mentionnons les taux de réponse objective (proportion de patients ayant une meilleure réponse globale confirmée de réponse complète ou partielle) et la qualité de vie.

Pour les deux études, les patients ont été exclus s’ils avaient un statut de performance d’après l’échelle ECOG de 2 ou plus, une fraction d’éjection ventriculaire gauche de 50 % ou moins, une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure à 90 mmHg, une protéinurie de 1 g/24 h ou plus, ou un poids corporel inférieur à 40 kg.

Étude FRESCO-2

L’étude pivot FRESCO-2 comprenait 691 patients répartis aléatoirement dans un ratio de 2:1 pour le traitement par Fruzaqla en association avec les MSS ou par placebo en association avec les MSS. L’âge médian des patients randomisés était de 64 ans (tranche d’âge : 25 à 86 ans), avec 47 % des patients ayant 65 ans ou plus et 55,7 % des patients étant de sexe masculin. De plus, 80,9 % des patients étaient blancs, 8,8 % étaient asiatiques et 2,9 % étaient noirs ou afro-américains. Un total de 43,1 % des patients avaient un statut de performance ECOG de 0, tandis que les 56,9 % restants avaient un statut de performance ECOG de 1. Une tumeur de type sauvage liée au gène RAS a été signalée chez 36,9 % des patients au début de l’étude. La durée médiane de la maladie métastatique était de 39 mois (intervalle : 6 mois à 16,1 ans). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures pour la maladie métastatique était de 4 (intervalle : 2 à 16).

La randomisation a été stratifiée selon le traitement antérieur (trifluridine ou tipiracil contre regorafenib contre trifluridine et tipiracil et regorafenib), le statut du gène RAS (sauvage contre mutant) et la durée de la maladie métastatique (18 mois ou moins contre plus de 18 mois). Les patients ont été traités par des doses orales uniques quotidiennes de Fruzaqla 5 mg en association avec les MSS pendant des cycles de 28 jours ou par placebo en association avec les MSS pendant 21 jours (en traitement) suivis de 7 jours sans traitement.

L’étude FRESCO-2 a atteint son paramètre principal en démontrant une amélioration statistiquement significative de la survie globale chez les patients du groupe Fruzaqla par rapport au groupe placebo (rapport des risques [RR]) : 0,662; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,549; 0,800; test logarithmique par rangs stratifié p < 0,001) avec une survie globale médiane de 7,4 mois contre 4,8 mois. Ces valeurs représentent une diminution de 34 % du risque de décès. Bien que cet avantage ait été considéré comme étant de magnitude modérée, il peut être considéré comme cliniquement significatif dans cette population fortement prétraitée et n’ayant aucune autre option de traitement.

L’étude FRESCO-2 a également atteint son paramètre secondaire principal, avec une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (RR : 0,321; IC à 95 % : 0,267, 0,386; p < 0,001) chez les patients traités par Fruzaqla. La survie sans progression médiane dans le groupe Fruzaqla était de 3,7 mois (IC à 95 % : 3,5, 3,8) par rapport à 1,8 mois (IC à 95 % : 1,8, 1,9) dans le groupe placebo. Les analyses de sensibilité de la survie sans progression étaient cohérentes avec les résultats de la population en intention de traiter. Le chercheur a évalué que le taux de réponse objective confirmé était de 1,5 % (nombre total [n] = 7) dans le groupe Fruzaqla et de 0 % dans le groupe placebo. Toutes les réponses obtenues chez les patients étaient partielles et aucune réponse complète n’a été observée. La durée médiane de la réponse était de 10,7 mois (IC à 95 % : 3,9, non estimable) dans le groupe Fruzaqla et n’était pas estimable pour le groupe placebo.

Étude FRESCO

L’étude FRESCO a été menée en Chine et comprenait 416 patients répartis aléatoirement dans un ratio de 2:1 pour le traitement par Fruzaqla en association avec les MSS ou par placebo en association avec les MSS. Parmi ces patients, l’âge médian était de 56 ans (tranche d’âge : 23 à 75 ans), avec 19 % des patients ayant 65 ans ou plus et 61,3 % des patients étant de sexe masculin. Tous les patients étaient asiatiques et avaient un statut de performance ECOG de 0 (27 %) ou de 1 (73 %). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures pour la maladie métastatique était de 2 (intervalle : 2 à 3). La présence d’une mutation du gène KRAS tumoral a été rapportée chez 44 % des patients au début de l’étude.

La randomisation a été stratifiée selon l’utilisation antérieure d’un inhibiteur du VEGF (oui ou non) et le statut du gène KRAS (sauvage contre mutant). Les patients ont été traités par des doses orales uniques quotidiennes de Fruzaqla 5 mg en association avec les MSS pendant des cycles de 28 jours ou par placebo en association avec les MSS pendant 21 jours (en traitement) suivis de 7 jours sans traitement.

Les résultats de l’étude FRESCO ont étayé les conclusions de l’étude FRESCO-2 en démontrant une survie globale médiane de 9,3 mois dans le groupe Fruzaqla par rapport à 6,6 mois dans le groupe placebo et un rapport des risques (RR) de 0,65 (IC à 95 % : 0,51, 0,83; p < 0,001). La survie sans progression médiane dans le groupe Fruzaqla était de 3,7 mois (IC à 95 % : 3,7, 4,6) par rapport à 1,8 mois (IC à 95 % : 1,8, 1,8) dans le groupe placebo.

Analyse globale de l'efficacité

Les résultats d’efficacité de l’étude pivot et de l’étude à l’appui soutiennent la pertinence clinique de l’inhibition de l’angiogenèse, même dans le cadre d’une ligne de traitement ultérieure et chez les patients ayant déjà été exposés à des agents antiangiogéniques. Par conséquent, Fruzaqla est considéré comme une option de traitement bénéfique et cliniquement significative pour la population atteinte de CCRm ayant reçu de nombreux traitements préalables.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Fruzaqla a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante :

Fruzaqla (capsules de fruquintinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont été précédemment traités par des thérapies disponibles ou qui ne sont pas considérés comme des candidats à ces thérapies, dont la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan, un traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante : 

Fruzaqla (capsules de fruquintinib) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont préalablement reçu les traitements standard existants, y compris les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan, les agents anti-facteur de croissance endothéliale vasculaire (anti-VEGF), les agents anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (anti-EGFR) (en présence du gène RAS de type sauvage) et l’association trifluridine-tipiracil ou le régorafénib, ou qui ne sont pas de bons candidats pour ces traitements.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Fruzaqla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Fruzaqla a été évaluée à l’aide de données groupées provenant de 911 patients atteints de CCRm qui étaient inscrits aux études suivantes :

• 781 patients qui ont participé à trois études randomisées et contrôlées par placebo (FRESCO-2, FRESCO et l’étude 2012-013-00CH1);

• 124 patients qui ont participé à trois études ouvertes (étude 2009-013-00CH1, étude 2012-013-00CH3 et étude 2015-013-00US1); et

• 6 patients qui ont participé à une cohorte ouverte de la phase d’initiation de l’étude FRESCO-2.

Tous les patients ont été exposés à au moins une dose de Fruzaqla (5 mg une fois par jour pendant 21 jours [en traitement], suivis de 7 jours sans traitement) pendant une moyenne de 3,68 mois. Dans cette population de patients, les réactions indésirables les plus courantes tous grades confondus (avec une incidence de 20 % ou plus) étaient l’hypertension (49,3 %), l’anorexie (35,6 %), la protéinurie (35,5 %), le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP; 34,6 %), l’hypothyroïdie (32,4 %), la dysphonie (28,6 %), la diarrhée (26,3 %) et l’asthénie (24,5 %). La majorité de ces réactions étaient de grade 1 ou 2 en gravité. Les réactions indésirables les plus courantes de grade 3 ou 4 (avec une incidence de 5 % ou plus) étaient l’hypertension (19,1 %) et le SEPP (8,3 %). Ces réactions correspondent à celles établies pour le profil d’innocuité dans l’étude pivot (FRESCO-2) et pour les drogues de la même classe.

Les réactions indésirables graves les plus courantes (avec une incidence de 1 % ou plus) étaient les hémorragies gastro-intestinales (1,5 %), la pneumonie (1,5 %), l’hypertension (1,5 %) et la perforation gastro-intestinale (1,3 %). Ces réactions indésirables graves correspondent à celles établies pour le profil d’innocuité dans l’étude pivot (FRESCO-2) et pour les drogues de la même classe.

Des 911 patients atteints de CCRm traités par Fruzaqla, 8,0 % d’entre eux ont arrêté le traitement. Les réactions indésirables les plus courantes entraînant l’interruption du traitement étaient la protéinurie (1,6 %) et la perforation gastro-intestinale (1 %). Des réactions indésirables menant à une réduction de la dose se sont produites chez 20,5 % des patients. Les décès attribuables aux réactions indésirables sont survenus chez environ 1 % des patients. Les réactions indésirables les plus fréquentes ayant entraîné la mort étaient la pneumonie (0,4 %) et les hémorragies gastro-intestinales (0,2 %).

Les risques importants observés pour l’innocuité dans l’ensemble de données groupées pour les patients atteints de CCRm et traités par Fruzaqla sont les suivants : cardiovasculaires (hypertension), gastro-intestinaux (perforation gastro-intestinale), hépatiques (transaminases et bilirubine élevées), des infections, des risques neurologiques (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible), une cicatrisation déficiente, des risques rénaux (protéinurie), des risques liés à la reproduction (tératogéniques et baisse de la fertilité), des risques cutanés (syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire [SEPP]) et des toxicités vasculaires (événements thromboemboliques artériels, hémorragie, anévrismes et dissection artérielle).

En résumé, le profil d’innocuité issu de l’ensemble de données groupées de 911 patients concordait avec celui établi dans l’étude pivot (FRESCO-2), ainsi qu’à celui des drogues de la même classe (c’est-à-dire les inhibiteurs du VEGF). De plus, aucun nouveau signal lié à l’innocuité n’a été identifié chez les patients traités par Fruzaqla par rapport à ceux traités par d’autres drogues de la même classe. Des mises en garde et des précautions appropriées, ainsi que des stratégies d’atténuation, sont en place dans la monographie de produit approuvée de Fruzaqla pour répondre aux préoccupations soulevées en matière d’innocuité. À ce titre, les risques en matière d’innocuité sont considérés comme gérables et acceptables.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Fruzaqla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Fruquintinib est une petite molécule qui inhibe l'activité tyrosine kinase des récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR)-1, VEGFR-2 et VEGFR-3, ayant des valeurs de concentration inhibitrice demi-maximales (IC50) de 33, 35 et 0,5 nM, respectivement. Les études in vitro ont montré que le fruquintinib inhibait la prolifération des cellules endothéliales et la formation de tubules, toutes deux médiées par le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF). Les études in vitro et in vivo ont montré que le fruquintinib inhibait la phosphorylation du récepteur VEGFR-2 induite par le VEGF. Les études in vivo ont montré que le fruquintinib inhibait la croissance tumorale dans un modèle murin ayant reçu une xénogreffe de cancer du côlon.

Des études de toxicité à doses répétées chez des animaux ont révélé que le traitement par fruquintinib entraînait une toxicité au niveau du tractus gastro-intestinal, du système hépatobiliaire, du système immunitaire, du système squelettique, des reins, du système hématopoïétique, du pancréas et des glandes suprarénales. En outre, des études de reproduction ont révélé des effets embryocides, tératogéniques et des altérations potentielles de la fertilité chez les hommes et les femmes. Ces toxicités ont le potentiel de causer un préjudice grave chez les humains à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents et ont donc été convenablement répertoriées dans la monographie de produit de Fruzaqla.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour les humains ont été inclus dans la monographie de produit de Fruzaqla. Compte tenu de l’utilisation prévue de Fruzaqla, aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation n’empêche l’homologation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Fruzaqla approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) de Fruzaqla montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 30 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC) dans le contenant d’origine pour la protéger de l’humidité. La bouteille devrait être fermée hermétiquement et le déshydratant doit demeurer dans la bouteille.

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n'est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Un excipient dans la coque de la capsule, la gélatine, est d’origine animale. Des déclarations de conformité et un certificat de conformité délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament ont été fournis. La gélatine utilisée dans la fabrication est également conforme à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire (EMEA/410/01 Révision 3).