Sommaire de décision réglementaire portant sur Fetzima

Santé Canada juge que les avantages de Fetzima sont supérieurs aux risques éventuels dans le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) chez ladulte. Lefficacité du lévomilnacipran pour le traitement du TDM a été évaluée en comparant la différence entre les effets moyens du traitement chez des patients traités par Fetzima par rapport à ceux ayant reçu un placebo à laide du score total obtenu selon léchelle dévaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS). Généralement, pour quun médicament soit approuvé, on exige que les patients traités par un médicament expérimental obtiennent une différence moyenne dau moins 2 points dans le score total selon léchelle MADRS par rapport aux patients ayant reçu un placebo, ainsi quune différence dau moins 10 % en ce qui concerne le taux de répondants. 

Le promoteur a présenté quatre études randomisées à double insu, contrôlées par placebo, dune durée de 8 semaines [doses de 40 à 120 milligrammes (mg) administrées une fois par jour] menées chez des patients adultes (de 18 à 78 ans) non hospitalisés satisfaisant aux critères du TDM énoncés dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV-TR). Deux des études étaient des études à doses fixes (étude LVM-MD-01 et étude LVM-MD-10) et les deux autres étaient des études à doses flexibles (étude LVM-MD-02 et étude LVM-MD-03). Pour toutes les études, le critère dévaluation primaire de lefficacité était la variation moyenne du score total de léchelle de MADRS entre la valeur de base et la valeur à la 8e semaine.

Trois des quatre études clées (LVM-MD-01, -10 et -03), ont démontré la supériorité statistique de Fetzima  par rapport au placebo en ce qui concerne lamélioration des symptômes de dépression. Pour ces études, la différence moyenne du score total à léchelle MADRS entre la valeur de base et la valeur à la 8e semaine dépassait 3 points chez les patients traités par Fetzima comparativement à ceux ayant reçu un placebo. De plus, les taux de répondants chez les patients traités par Fetzima dépassaient de 10 à 15 % ceux du groupe placebo. Une étude (LVM-MD-02) na pas démontré des résultats similaires.

Il convient de mentionner que les études sur le TDM présentent généralement des taux déchec élevés. La cause de ce phénomène demeure obscure, mais il se pourrait que la gravité de la maladie, la posologie, la taille de léchantillon, le lieu de létude, la population de patients et dautres facteurs jouent un rôle. Dans le cas présent, cependant, il nexiste aucune explication claire expliquant pourquoi létude LVM-MD-02 na pas pu démontrer la supériorité statistique du médicament expérimental par rapport au placebo de lamélioration des symptômes de dépression. 

Conformément aux caractéristiques démographiques associées au TDM, environ deux tiers (64 %) des patients participant aux études clées étaient des femmes. Étant donné que les femmes sont deux fois plus nombreuses que les hommes à chercher à se faire soigner pour un TDM, les avantages associés au médicament au sein de cette population doivent être considérés comme faisant partie intégrante de lévaluation des avantages globaux. Bien que les données de trois études clées appuient lutilisation à court terme de Fetzima aux doses proposées pour traiter le TDM dans la population cible générale (TDM modérément grave à grave), aucun avantage clair nest associé à ladministration de doses supérieures à 40 mg/jour chez les sujets de sexe féminin.

Lefficacité de Fetzima dans le traitement du TDM au-delà de 8 semaines na pas été établie, car une étude de retrait à dose fixe contrôlée par placebo, na pas démontré lefficacité dun traitement à long terme Les avantages de Fetzima dans le traitement du TDM léger, ou chez les patients de 65 ans ou plus, demeurent inconnus.

En général, aucun risque nouveau ou inattendu nest associé à lutilisation de Fetzima comparativement à dautres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) approuvés au Canada. Lors des études cliniques, les effets indésirables le plus souvent associés à lutilisation de Fetzima comprenaient les nausées, la constipation, laugmentation de la fréquence cardiaque, lhyperhidrose, la dysfonction érectile, la tachycardie, les vomissements et les palpitations. Les femmes étaient deux fois plus nombreuses que les hommes à souffrir de nausées, tandis que presque tous les événements de dysurie et de miction difficile touchaient les hommes. En général, il ny a eu aucun effet indésirable lié à la dose, exception faite de la miction difficile et de la dysfonction érectile. 

Fetzima a été associé à des effets chronotropes et dromotropes positifs à des doses thérapeutiques justifiant lajout de contre-indications appropriées. Des sujets sains chez qui on a procédé à la mesure séquentielle de la tension artérielle pendant un traitement stable par le lévomilnacipran à une dose de 120 mg ont présenté des augmentations moyennes maximales de la pression artérielle systolique et diastolique corrigées en fonction du placebo de 7,2 millimètre de mercure (mmHg) et de 8,1 mmHg, respectivement, par rapport aux valeurs initiales, et une variation de la fréquence cardiaque de 20,2 battements/min (bpm).

À court terme, lors des études contrôlées par placebo chez des patients atteints du TDM, Fetzima a été associé à des augmentations moyennes de 3,0 mmHg de la pression artérielle systolique (PAS) et de 3,2 mmHg de la pression artérielle diastolique (PAD), comparativement à une diminution moyenne de 0,4 mmHg de la PAS et à aucun changement de la PAD chez les patients ayant reçu un placebo. De même, le traitement avec Fetzima a été associé à des augmentations moyennes de 7 bpm à des doses de 40 mg et de 80 mg par jour et de 9,1 bpm à des doses de 120 mg par jour, comparativement à une diminution moyenne de 0,3 bpm chez les patients ayant reçu un placebo.

Les effets indésirables cardiovasculaires ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe de patients traités avec Fetzima, et comprenaient la tachycardie (6 %), laugmentation de la fréquence cardiaque (6 %), les palpitations (5 %), laugmentation de la pression artérielle (3 %), lhypertension (3 %) et lhypotension (3 %). Ces effets ont été déclarés chez moins de 2 % des patients dans les groupes placebo. Les augmentations moyennes de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont continué à se manifester dans létude à long terme (augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 9 bpm par rapport à la valeur initiale, augmentation moyenne de la PAS en décubitus dorsal de 3,9 mmHg et augmentation moyenne de la PAD en décubitus dorsal de 3,3 mmHg).

Fetzima na pas fait lobjet dune évaluation adéquate chez les patients atteints dune altération de la fonction cardiaque ou présentant un risque élevé connu darythmie grave, une hypertension non stabilisée ou une coronaropathie grave ou instable. Comme ces affections peuvent être aggravées par une augmentation de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque, une mention de contre-indication chez les patients atteints dune maladie cardiovasculaire a été ajoutée à la monographie de produit à la demande de Santé Canada. Compte tenu du fait que des changements liés à la tension artérielle ont été observés dans les études cliniques quelle que soit la dose administrée, les risques cardiovasculaires associés à lutilisation de Fetzima ne peuvent pas être atténués par des réductions ou des limites de dose.

Dautres risques importants en matière dinnocuité qui ont été associés à dautres IRSN, y compris laggravation de la dépression et laugmentation du risque de suicide, le syndrome sérotoninergique, les saignements anormaux, lactivation de la manie ou de lhypomanie, le syndrome de sevrage, les convulsions et le glaucome à angle fermé, ont été évalués dans le programme clinique de Fetzima et caractérisés dans la monographie de produit.

Compte tenu des caractéristiques démographiques associées au TDM, les médecins prescripteurs devraient savoir quaucun avantage clair nest associé à ladministration de doses supérieures à 40 mg/jour chez les sujets de sexe féminin. Les patients qui sont vulnérables aux variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque devraient être protégés contre les risques non nécessaires. La monographie de produit de Fetzima aidera les prescripteurs à gérer et à atténuer les risques de façon appropriée.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.