Sommaire de décision réglementaire portant sur Gadovist

À l’appui de cette indication, le promoteur a présenté les résultats d’une étude pharmacocinétique pivot de phase I démontrant la similarité des paramètres pharmacocinétiques du produit chez les enfants de 0 à moins de 2 ans et chez les sujets plus âgés, d’après une modélisation pharmacocinétique de population. En général, une étude clinique acceptable de phase III est exigée pour appuyer une nouvelle indication. Cependant, compte tenu de la population à l’étude [c’est- à-dire (c.-à-d.) des enfants vulnérables] et conformément à la directive E11 de l’International Conference on Harmonisation (l’ICH), il est acceptable d’extrapoler aux enfants les données sur l’innocuité et l’efficacité obtenues chez les adultes, afin d’étendre aux enfants une indication qui a déjà été étudiée et approuvée chez les adultes et qui donne un résultat comparable, à la condition que les paramètres pharmacocinétiques soient également similaires.

Les concentrations plasmatiques précoces mesurées après 20 et 30 minutes (C₂₀ et C₃₀) sont pertinentes pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Comme les C20 et C30 ont été de 24 à 30 % moins élevées chez les enfants de moins de 2 ans que chez les adultes et les enfants plus âgés, la conclusion relative à l’efficacité a été basée sur l’ensemble des données, c’est-à-dire sur les données pharmacocinétiques (critère principal d’efficacité) et sur l’évaluation qualitative des images (critère secondaire). Pour les images réunies (IRM avec et sans injection d’agent de contraste), le degré de rehaussement du contraste a été jugé de « bon à excellent » chez 93,2 % des sujets. La délimitation des lésions et des vaisseaux a été plus souvent qualifiée de bonne ou d’excellente (97,7 % des cas) dans les images réunies que dans les images d’IRM sans agent de contraste (75,0 %). Des résultats comparables ont été observés en ce qui a trait à la caractérisation des lésions. Par conséquent, même si les C₂₀ et C₃₀ chez les enfants de moins de 2 ans ont été de 24 à 30 % inférieures à celles observées chez les adultes, la qualité de l’imagerie obtenue sur l’IRM, après l’injection de Gadovist, fournit des preuves acceptables de l’efficacité de la dose proposée de 0,1 µmol/kg. Les données pharmacocinétiques individuelles faisaient état de différences entre les bébés de moins de 2 mois et les adultes, mais la surface sous la courbe (SSC) ne différait pas de façon significative.

Les données sur l’innocuité proviennent de l’étude pivot (nombre de patients [N] = 44), de données recueillies après la mise sur le marché (de 1999 à 2014), d’une étude d’observation ainsi que d’une étude sur l’innocuité de phase IV. Durant l’étude pivot, un seul cas d’effets indésirables liés au médicament (légers vomissements) a été relevé. La plupart des effets indésirables ont été légers ou modérés, et aucun effet grave lié au médicament n’a été signalé. Dans l’ensemble, les données limitées sur l’innocuité du médicament chez les enfants de moins de 2 ans n’ont mis en lumière aucune observation nouvelle ou significative concernant l’innocuité.

Dans la population adulte, les effets indésirables liés au traitement les plus courants ont été les maux de tête (1,5 %), les nausées (1,2 %) et les étourdissements (0,5 %).

Les résultats de deux études non cliniques réalisées sur de jeunes animaux ont été présentés. Ces résultats font état d’une augmentation totalement réversible du nombre de microglies dans le cerveau, mais uniquement dans l’étude sur l’administration d’une dose unique élevée et non dans l’étude avec doses répétées. Cependant, compte tenu du risque que le gadolinium traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) immature dans cette population, en particulier après l’administration de doses répétées, il est difficile de conclure de manière catégorique de la portée clinique de cette observation ainsi que des effets du produit de contraste chez les nourrissons nés à terme (ou de déterminer si l’on devrait permettre une utilisation non indiquée sur l’étiquette chez les prématurés). Il est probable toutefois qu’un tel risque soit faible, car il n’existe pas de cas connus dans cette population pédiatrique. Par conséquent, cette indication demeure pour l’instant acceptable, eu égard aux avantages du médicament.

La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est le principal risque connu associé aux produits de contraste à base de gadolinium (Gd). Cet effet n’a toutefois pas été observé dans les études menées sur de jeunes animaux, ni dans les données cliniques sur l’innocuité dans la population pédiatrique. Même si une certaine incertitude persiste quant à l’innocuité du produit à long terme, en raison du risque de FSN attribuable au caractère immature de la fonction rénale chez les très jeunes enfants, ces incertitudes relatives sont prises en compte adéquatement dans l’étiquetage actuel du produit, et elles ne modifient pas le profil risques-avantages de Gadovist, qui demeure favorable pour la population pédiatrique âgée de 0 à 23 mois.