Sommaire de décision réglementaire portant sur Zerbaxa

Santé Canada considère que les avantages de Zerbaxa (ceftolozane et tazobactam) pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées et des infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, causées par des souches sensibles à Zerbaxa des microorganismes désignés chez les patients de 18 ans et plus, tel quil est indiqué ci-dessous, lemportent sur les risques potentiels :

• Infections intra-abdominales compliquées
  • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées causées par les microorganismes à Gram négatif et à Gram positif suivants : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius.
  Dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées, Zerbaxa doit être utilisé en association avec le métronidazole pour assurer une couverture adéquate contre les microorganismes anaérobies.
• Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
  • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, causées par les microorganismes à Gram négatif suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa.

Avantages

Les études cliniques de phase III menées chez des populations de patients atteints dune infection urinaire compliquée ou dune infection intra-abdominale compliquée ont démontré que Zerbaxa, administré en monothérapie à des patients atteints dune infection urinaire compliquée et en association avec le métronidazole à des patients atteints dune infection intra-abdominale compliquée, est efficace et produit des taux de guérison comparables à ceux observés avec les agents de comparaison (la lévofloxacine dans le cas des infections urinaires compliquées et le méropénem dans le cas des infections intra-abdominales compliquées). Dans les deux populations, les études ont satisfait à leur paramètre defficacité principal, ayant montré la non-infériorité de Zerbaxa par rapport à lagent de comparaison, fondée sur une marge de 10 %. Le paramètre defficacité principal pour les infections intra-abdominales compliquées était la réponse clinique lors de la visite de confirmation de la guérison dans la population en intention de traiter évaluable sur le plan microbiologique (MITT), qui comprenait tous les patients présentant au moins un agent pathogène dans la cavité abdominale au début de létude. Les résultats étaient de 83 % pour Zerbaxa associé au métronidazole par rapport à 87 % pour lagent de comparaison. Le paramètre defficacité principal pour les infections urinaires compliquées regroupait la disparition complète ou une amélioration marquée des symptômes cliniques ainsi que léradication microbiologique (tous les agents pathogènes urinaires dont la numération initiale était de 10⁵ ou plus ont vu leur nombre diminuer à moins de 10⁴ UFC/mL) lors de la visite de confirmation de la guérison (visite 7) plus ou moins deux jours après ladministration de la dernière dose du médicament à létude. Les résultats étaient de 83 % pour Zerbaxa par rapport à 80 % pour lagent de comparaison. Une analyse détaillée des résultats defficacité dans les sous-groupes de patients a généralement confirmé les résultats globaux, mais des différences en faveur du méropénem dans certains sous-groupes de la population de patients atteints dune infection intra-abdominale compliquée ont été observées (patients âgés, patients atteints dinsuffisance rénale, patients dont le foyer initial dinfection est le côlon). 

Lexamen des taux de réponse par agent pathogène a confirmé que Zerbaxa était efficace contre les principaux agents pathogènes à Gram négatif responsables des infections urinaires compliquées (lorsquil est utilisé en monothérapie) et des infections intra-abdominales compliquées (lorsquil est utilisé en association avec le métronidazole pour une couverture efficace contre les microorganismes anaérobie).

Les résultats pour le paramètre defficacité principal ont fourni des données probantes sur les avantages thérapeutiques de Zerbaxa chez les patients atteints dune infection urinaire compliquée ou dune infection intra-abdominale compliquée. Zerbaxa est doté dune activité contre les agents pathogènes à Gram négatif courants, y compris certaines Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), et contre P. aeruginosa. Le ceftolozane nexerce quune faible activité contre les staphylocoques et, comme les autres céphalosporines, il a une activité très limitée contre les entérocoques.

Risques

Zerbaxa a été généralement bien toléré. La majorité des événements indésirables (EI) étaient dintensité légère ou modérée. La plupart des événements signalés au cours des études de phase III sont des réactions indésirables au médicament bien décrites qui sont associées à une antibiothérapie par bêta-lactamines. Il y a eu peu dabandons du traitement en raison dEI, et les taux dabandon étaient comparables entre le groupe Zerbaxa et les groupes de comparaison. Aucun cas danaphylaxie ou dautres réactions allergiques ou dhypersensibilité graves na été signalé chez les patients traités par Zerbaxa. Des cas de diarrhée à Clostridium difficile ont été signalés. La fréquence de ces événements était faible et semblable à celle notée avec les agents de comparaison et elle concordait avec le taux dévénements observé avec les autres antibiotiques de cette classe. Aucun effet cliniquement pertinent du traitement par Zerbaxa sur les résultats des épreuves hématologiques et biochimiques ou sur les signes vitaux na été observé. Les résultats dune étude approfondie sur lintervalle QT ont été négatifs, ne montrant aucun effet de Zerbaxa sur la repolarisation cardiaque. De plus, Zerbaxa ne devrait entraîner aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente.

Dans les études portant sur les infections intra-abdominales compliquées (phases II et III), 2,5 % (14/564) des patients ayant reçu Zerbaxa et 1,5 % (8/536) des patients ayant reçu le méropénem sont décédés. Les causes des décès survenus chez les patients traités par Zerbaxa comprenaient des troubles cardiaques, une défaillance multiviscérale, une mort subite, un choc septique, une infection pulmonaire à Pseudomonas, une insuffisance rénale aiguë et un AVC ischémique. Aucun des décès na été jugé comme étant directement lié au médicament à létude. Le manque defficacité du médicament à létude était un facteur contributif plausible chez certains patients. Parmi les patients décédés, certaines caractéristiques initiales étaient plus courantes dans le groupe Zerbaxa que dans le groupe méropénem, par exemple : âge ≥ 65 ans, atteinte du côlon, insuffisance rénale, nécessité dune laparotomie et score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) dau moins 10.  Un décès est survenu dans le groupe Zerbaxa des études sur les infections urinaires compliquées, lequel a été considéré comme nétant pas lié au médicament à létude.

Zerbaxa est en grande partie excrété par les reins, et le risque de réactions indésirables avec Zerbaxa pourrait être plus élevé chez les patients atteints dinsuffisance rénale. Il est également possible que lefficacité de Zerbaxa soit réduite chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale. Puisque les personnes âgées sont plus susceptibles de présenter une altération de la fonction rénale, il faut user de prudence dans le choix de la posologie chez ces patients et il convient de surveiller leur fonction rénale. Chez les personnes âgées, la posologie doit être ajustée selon leur fonction rénale. Aucune toxicité pour lorgane cible, soit le rein, na été observée bien que cela soit possible compte tenu de lexcrétion rénale de Zerbaxa.

Les EI courants avec Zerbaxa touchaient principalement lappareil digestif et comprenaient douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et constipation. Des cas déruption cutanée ont été signalés. Les EI touchant le système nerveux central comprenaient céphalées, étourdissements, anxiété et insomnie. Les EI au point dinjection comprenaient phlébite et inflammation. Ces EI courants étaient généralement légers et sont disparus spontanément après larrêt du traitement. Des élévations du taux dune ou de plusieurs enzymes hépatiques ont été signalées ainsi que des cas danémie. Deux patients ont eu des résultats positifs à lépreuve de Coombs, mais aucune anémie hémolytique na été notée.

Incertitudes

Dans lensemble, Zerbaxa en association avec le métronidazole semble aussi efficace que le méropénem dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées. Cependant, chez les patients dont le foyer initial dinfection était le côlon, le taux de guérison clinique dans le sous-groupe Zerbaxa était inférieur à celui observé dans le sous-groupe de comparaison, tant dans la population MITT que dans la population évaluable sur le plan microbiologique (ME).

Lexpérience chez les sujets atteints dinsuffisance rénale grave est limitée.

Des isolats dun génotype spécifique producteurs de bêta-lactamases à spectre étendu ont été observés chez des patients, tant en cas de succès que déchec thérapeutique.  Les résultats des épreuves de sensibilité sont les plus utiles pour choisir lantibiothérapie appropriée.

Zerbaxa est un produit pour administration parentérale destiné à une utilisation de courte durée. Aucune étude sur linnocuité à long terme na été réalisée. Comme dans le cas des autres antibactériens, on prévoit que lutilisation prolongée de Zerbaxa pourrait entraîner la prolifération dorganismes non sensibles.

Évaluation globale des avantages et des risques

Zerbaxa, à raison de 1,5 g administré toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse dune heure, est un traitement efficace des infections urinaires compliquées et des infections intra-abdominales compliquées (en association avec le métronidazole à 500 mg administré toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse) chez les patients infectés par des agents pathogènes sensibles. Le traitement par Zerbaxa na été associé à aucun signal dalarme particulier, inattendu et important en matière dinnocuité ni à aucune préoccupation semblable. À la lumière des données sur lefficacité et linnocuité, lévaluation des bienfaits, des effets nocifs et des incertitudes est favorable à lutilisation de Zerbaxa chez les patients adultes pour le traitement des infections urinaires compliquées (lorsquil est utilisé en monothérapie) et des infections intra-abdominales compliquées (lorsquil est utilisé en association avec le métronidazole).

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.