Sommaire de décision réglementaire portant sur ZEPATIER
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux):
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Numéro de contrôle :
Quel était l'objet de la présentation?
Lobjet de cette présentation de drogue nouvelle était de faire approuver Zepatier, une nouvelle association dagents antiviraux (association à dose fixe delbasvir et de grazoprévir) pour le traitement des adultes atteints dhépatite C chronique de génotype 1 ou 4, y compris ceux nayant jamais reçu de traitement et ceux ayant connu un échec thérapeutique, avec ou sans cirrhose compensée dans le cadre dun schéma thérapeutique incluant ou non de la ribavirine. La présentation visait également à faire approuver Zepatier pour le traitement des adultes atteints dhépatite C chronique de génotype 3 nayant jamais reçu de traitement, avec ou sans cirrhose, dans le cadre dun schéma thérapeutique avec sofosbuvir.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
Lefficacité clinique de Zepatier (association à dose fixe de 50 milligrammes [mg] delbasvir/100 mg de grazoprévir) a été démontrée de façon suffisante dans le cadre de huit études cliniques principales de phase II et de phase III (trois études de phase III et cinq de phase II) incluant environ 1 800 patients adultes atteints dhépatite C chronique de génotype 1, 3 ou 4, qui navaient jamais reçu de traitement ou qui ont connu des échecs thérapeutiques avec des schémas comprenant du peginterféron et de la ribavirine ou un inhibiteur de protéase, du peginterféron et de la ribavirine.
Lefficacité de Zepatier a été évaluée en mesurant le taux de réponse virologique soutenue (RVS) 12 semaines après la fin du traitement. Le traitement par Zepatier pendant 12 semaines a permis dobtenir un taux de RVS de 95 % chez les patients nayant jamais reçu de traitement et de 100 % chez ceux ayant connu une rechute après un traitement par peginterféron et ribavirine et qui étaient atteints dhépatite C chronique de génotype 1 ou 4. Chez les patients atteints du génotype 1 ayant connu un échec thérapeutique avec un traitement contenant un inhibiteur de protéase, du peginterféron et de la ribavirine, le taux de RVS était de 95 %. Un traitement de huit semaines par Zepatier sest révélé suffisant pour obtenir un taux de RVS de 94 % chez les patients présentant le génotype 1b qui navaient jamais reçu de traitement et qui nétaient pas cirrhotiques, tandis quil a fallu 12 semaines de traitement chez les patients ayant connu un échec thérapeutique avec peginterféron et ribavirine ou bien avec un inhibiteur de protéase, du peginterféron et de la ribavirine (taux de RVS de 95 %).
Chez les patients présentant le génotype 1a ou 4 ayant connu un échec thérapeutique avec un traitement par peginterféron et ribavirine, y compris ceux atteints dune cirrhose compensée, Zepatier sest révélé efficace en association à la ribavirine pendant 16 semaines de traitement (taux de RVS de 97 %). Lefficacité clinique de Zepatier chez les patients présentant le génotype 3 naïfs de traitement, avec ou sans cirrhose, a également été démontrée avec un traitement de 12 semaines en association avec du sofosbuvir (taux de RVS de 92 %).
Les études ont également montré que lefficacité clinique de Zepatier est comparable chez les patients infectés à la fois par une hépatite C chronique de génotype 1 ou 4 et par le VIH-1 avec des schémas thérapeutiques similaires. En outre, lefficacité clinique du traitement de 12 semaines par Zepatier a été démontrée chez les patients présentant le génotype 1 ayant reçu un traitement antérieur qui sont atteints dune insuffisance rénale sévère ou dune néphropathie en stade terminal, y compris ceux qui reçoivent une hémodialyse régulière.
Concernant les patients présentant linfection du génotype 6, les données cliniques (sur lefficacité et linnocuité) sont insuffisantes pour étayer le traitement à laide de Zepatier.
Dans les essais sur Zepatier, le motif le plus courant des quelques échecs thérapeutiques observés était la rechute lors dune visite de suivi, que le patient ait reçu ou non un traitement antérieur et quil présente ou non une cirrhose. On a constaté que des variantes de résistance ou des variantes de résistance apparues pendant le traitement présentes dans la protéine non structurale (NS) 5A réduisaient de plus de cinq fois lactivité antivirale par rapport aux variantes de référence; cette baisse est probablement liée aux échecs thérapeutiques.
Zepatier est globalement bien toléré dans les diverses populations de patients et avec les différents schémas thérapeutiques, avec ou sans ribavirine. Avec les traitements par Zepatier seul, les réactions indésirables au médicament les plus fréquentes étaient la fatigue, les céphalées et les nausées. En association avec la ribavirine, et principalement chez les patients ayant reçu un traitement antérieur, les réactions indésirables les plus fréquentes étaient la fatigue, les céphalées, lanémie et les nausées. La plupart de ces réactions indésirables étaient dune intensité légère. On a constaté un faible taux dévénements indésirables graves ou darrêts du traitement chez les patients ayant reçu Zepatier, avec ou sans ribavirine.
Au début des essais cliniques, et notamment avec ladministration de grazoprévir, on a observé des risques délévation des taux dalanine aminotransférase (ALT) et daspartate aminotransférase (AST), ces élévations étant signalées le plus souvent après quatre semaines de traitement. Les patients atteints dinsuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh B ou C) étaient exclus des études de phase II et III. Une fois ces mesures datténuation de risques appliquées, on a observé des élévations dALT et dAST durant le traitement à des taux plus de cinq fois supérieurs à la limite supérieure normale en tant que réactions indésirables de type hépatique chez moins de 1 % des patients. La monographie de produit de Zepatier a été modifiée afin de mettre en avant les risques hépatiques liés à ladministration du produit dans les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables. De plus, lutilisation de Zepatier chez les patients atteints dinsuffisance hépatique modérée ou sévère est contre-indiquée, et dautres mises en garde ont été ajoutées dans la monographie de produit afin de recommander aux professionnels de la santé de surveiller attentivement la fonction hépatique avant et pendant un traitement par Zepatier.
La co-administration avec certains médicaments contre le virus de limmunodéficience humaine (VIH) (comme les inhibiteurs de protéase du VIH comme latazanavir, le darunavir, le lopinavir, le saquinavir ou le tipranavir) qui inhibent les polypeptides transporteurs danions organiques de type 1B (OATP1B) peuvent accroître de façon importante lexposition à Zepatier dans le sérum. Ces médicaments sont donc contre-indiqués en concomitance avec Zepatier. De plus, lutilisation concomitante de Zepatier avec des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A), comme léfavirenz et létravirine, peut diminuer considérablement les concentrations plasmatiques de grazoprévir et delbasvir, ce qui peut réduire leffet de Zepatier. Lutilisation de Zepatier est donc contre-indiquée avec léfavirenz et déconseillée avec létravirine.
La présentation comprenait un plan de gestion des risques qui a été jugé acceptable après sa modification selon les recommandations de Santé Canada.
Compte tenu des données fournies, on considère que les avantages attendus de Zepatier dépassent les risques si les conditions dutilisation recommandées actuellement sont respectées.
Décision rendue
Autorisé; émission dun Avis de conformité (AC) conformément à les Règlement sur les aliments et drogues.