Sommaire de décision réglementaire portant sur MOVAPO

Selon les études pharmacologiques cliniques et les études defficacité et dinnocuité présentées dans la PDN pour Movapo, après linjection sous-cutanée du produit, les propriétés pharmacocinétiques de lapomorphine et ses effets sur les symptômes moteurs que lon observe lors des épisodes dhypomobilité (périodes « off ») chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) à un stade avancé en font un médicament adéquat pour la traitement « de secours » de courte durée des épisodes « off » auprès de ces patients. Les études pharmacocinétiques ont révélé quaprès linjection sous-cutanée du produit, les concentrations plasmatiques maximales dapomorphine étaient atteintes en 20 à 30 minutes; la demi-vie finale était denviron 40 à 50 minutes; et, au bout de 90 minutes à 2 heures, les concentrations plasmatiques étaient très faibles. Dans une étude pharmacocinétique/pharmacodynamique et dans trois études pivots sur lefficacité/innocuité (toutes menées auprès de patients atteints de la MP à un stade avancé), on a observé une amélioration importante des symptômes moteurs associés aux épisodes « off » dans un délai suivant de près les effets pharmacocinétiques. Les effets du traitement commencent à apparaître environ 20 minutes après ladministration, et lamélioration maximale survient environ 40 minutes après ladministration. Environ 90 minutes après ladministration, lorsque les concentrations plasmatiques dapomorphine sont très faibles, les scores moteurs augmentent jusquaux niveaux obtenus avant ladministration. Les doses supérieures à 6 mg nont pas plus deffet, mais elles prolongent légèrement la durée de leffet, tout en augmentant le risque dévénements indésirables. Les évaluations defficacité primaires dans les études pivots ont en général été effectuées après ladministration dune seule dose dapomorphine pour traiter des épisodes « off » qui avaient été provoqués ou qui étaient apparus à la fin dun intervalle de traitement (médication par voie orale) chez des patients hospitalisés, mais une étude comprenait des patients externes évalués sur une période de quatre semaines. Les données auprès des patients externes indiquaient que 95 % des épisodes « off » traités avec lapomorphine avaient été renversés/neutralisés, comparativement à 23 % avec le placebo. La durée quotidienne totale des épisodes « off », qui était au départ de 5,9 heures, a diminué à 4,2 heures durant le traitement des patients externes (baisse moyenne de 1,7 heure). Ces données obtenues auprès de patients externes, lesquelles reflétaient le mieux les résultats de lapomorphine utilisée telle que normalement nécessaire pour traiter les épisodes « off » qui surviennent en raison de lépuisement de leffet pharmaceutique en fin de dose ou les épisodes « on/off » imprévisibles, portent à croire quil est probable que les effets de lapomorphine pour renverser les épisodes « off » soient utiles sur le plan clinique pour les patients. Laugmentation du temps où le patient était en période « on » tout état confondu correspondait à environ la moitié de la diminution du temps où le patient était en période « off »; la raison de cet écart demeure incertain.

Les données sur linnocuité issues des études cliniques confirmaient en général les observations contenues dans les études publiées. Parmi les effets indésirables les plus courants associés à lapomorphine, mentionnons : nausée, vomissements, étourdissements, somnolence, dyskinésie, bâillements, baisses de tension artérielle et chutes. La dyskinésie légère à modérée et la baisse de la tension artérielle coïncidaient avec lamélioration des symptômes moteurs et les concentrations plasmatiques maximales, cest-à-dire avec les effets maximaux observables de 20 à 40 minutes après ladministration. Les effets hypotenseurs de lapomorphine sont en lien avec la dose à des doses supérieures à 6 mg, et en raison de ces effets, le traitement devrait être initié dans une clinique où les patients peuvent être surveillés étroitement. On a aussi observé que lapomorphine entraînait une légère prolongation de lintervalle QTc dans le cadre dune étude de Holter; les prolongations les plus importantes ont été observées à des doses de 8 mg et de 10 mg. Pour ce qui est des types dévénements indésirables associés aux injections sous-cutanées dapomorphine, on peut dire quils ne sont pas différents de ceux observés sous leffet dautres agonistes dopaminergiques. Toutefois, certains de ces événements indésirables sont plus prononcés avec lapomorphine quavec dautres agonistes dopaminergiques (par exemple [p. ex.], effets hypotenseurs, étourdissements). Cela est sans doute lié au fait que lapomorphine est un agoniste puissant des récepteurs dopaminergiques D₁ et D₂, et aussi possiblement au fait que ses concentrations plasmatiques augmentent rapidement et que ses effets pharmacodynamiques se manifestent peu de temps après ladministration. Étant donné que certains des effets indésirables sont en lien avec la dose, la dose maximale recommandée pour une injection unique est de 6 mg. Chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique modérée, les concentrations plasmatiques maximales dapomorphine étaient de 25 % supérieures, et elles étaient de 50 % supérieures chez les patients souffrant dinsuffisance rénale modérée. Par conséquent, on recommande la prudence au moment de traiter les patients souffrant dinsuffisance hépatique légère ou modérée; et dans le cas des patients souffrant dinsuffisance rénale légère ou modérée, la dose de départ recommandée est réduite de moitié (1 mg) par rapport à la dose recommandée pour les patients dont la fonction rénale est normale (2 mg).

Les incertitudes qui demeurent après lexamen de la PDN de Movapo, lesquelles ont toutes été prises en compte dans la monographie du produit, comprennent :

1. Les effets hypotenseurs de lapomorphine pourraient être exacerbés par lusage concomitant de médicaments antihypertenseurs ou la consommation dalcool. Mentionnons que lusage dantihypertenseurs nest sans doute pas rare chez les patients atteints de la MP à un stade avancé. On a tenu compte de la gravité de cette incertitude en publiant une contre-indication visant lusage concomitant dantihypertenseurs et de vasodilatateurs, ainsi quune mise en garde visant la consommation dalcool.
2. Une étude de Holter a révélé une légère prolongation de lintervalle QTc sous leffet de lapomorphine. Les prolongations les plus importantes ont été observées à des doses de 8 mg et de 10 mg, ce qui suggère un lien possible avec la dose. La monographie de produit de Movapo décrit les résultats de létude de Holter et recommande dévaluer les patients afin de déterminer sils présentent des facteurs de risque de prolongation de lintervalle QTc avant de prescrire le médicament.
3. Le traitement avec lapomorphine requiert lusage dun antiémétique, à tout le moins au cours de la phase de traitement initiale. Les options quant aux antiémétiques pouvant être utilisés avec lapomorphine sont limitées pour diverses raisons. Notamment, lantiémétique utilisé dans le cadre du programme de développement clinique nest pas disponible au Canada. En outre, lusage dautres antiémétiques na pas été évalué systématiquement dans les études sur linteraction médicamenteuse. Le dompéridone est un antiémétique puissant, qui est utilisé avec lapomorphine dans dautres pays (p. ex. en Europe) et qui est offert au Canada. Aussi, étant donné que les options quant aux antiémétiques peuvent être limitées, on recommande dans la monographie de Movapo de faire preuve de prudence et de considérer avec soin la dose et la durée du traitement et de tenir compte du fait que le dompéridone peut prolonger lintervalle QT, afin de sassurer que les prescripteurs connaissent cette information, dans léventualité où ils choisiraient de prescrire du dompéridone en guise dantiémétique pour usage concomitant avec Movapo.

De plus, les options de traitement sont limitées dans le cas des patients atteints de la MP à un stade avancé qui continuent de subir des épisodes dhypomobilité/épisodes « off » (épuisement de leffet en fin de dose, épisodes « on/off » imprévisibles), des symptômes souvent débilitants, malgré les tentatives doptimisation de leur traitement au moyen de médicaments antiparkinsoniens par voie orale et/ou transdermique. Bien souvent, ces patients ne sont pas de bons candidats pour ces thérapies (p. ex., infusion intestinale de gel de lévodopa/carbidopa; stimulation cérébrale profonde) car elles requièrent une chirurgie, sont invasives et sont associées à plusieurs complications graves. Les études pharmacocinétiques et les études defficacité et dinnocuité présentées dans la PDN de Movapo renferment des données probantes justifiant le recours aux injections sous-cutanées de Movapo (à des doses de 2 mg à 6 mg par injection) pour le traitement intermittent de courte durée des épisodes dhypomobilité/épisodes « off » (épuisement de leffet en fin de dose, épisodes « on/off » imprévisibles) chez les patients atteints de la MP à un stade avancé. Bien que lon ait évalué des doses de 2 mg à 10 mg dans les essais cliniques, rien nindique que les doses supérieures à 6 mg ont plus deffet; par ailleurs, les doses supérieures à 6 mg ont été associées à des effets hypotenseurs en lien avec la dose, ainsi quà des effets sur lintervalle QTc pouvant être en lien avec la dose. Par conséquent, Movapo pourrait être une option de traitement « de secours » auprès de ces patients. En raison de la caractérisation du profil dinnocuité dans le programme de développement clinique et des incertitudes pouvant demeurer au sujet de linnocuité du produit, les injections sous-cutanées intermittentes de Movapo ne devraient être initiées et supervisées que par des neurologues et des professionnels de la santé spécialisés, qui ont de lexpérience, qui ont été formés pour le diagnostic et le traitement de patients atteints de la MP et qui connaissent bien le profil defficacité et dinnocuité de Movapo. On peut considérer que le rapport avantages/risques pour ce groupe de patients est acceptable lorsque Movapo est utilisé tel que recommandé dans la monographie approuvée de Movapo.