Sommaire de décision réglementaire portant sur Viberzi

Lefficacité de Viberzi chez les patients présentant un syndrome du côlon irritable avec diarrhée (SCI-D) a été étayée principalement par deux essais cliniques pivots de confirmation de phase III (études 3001 et 3002) dune durée de 6 et de 12 mois, respectivement. La méthodologie globale des études était acceptable en regard de leurs objectifs. Le principal critère dévaluation était le taux de réponses composites sur une période de 26 semaines, regroupant les réponses respectant un critère relatif à la douleur quotidienne ET un critère relatif à la consistance des selles quotidienne pendant ≥ 50 % des jours. Les taux de réponses composites étaient statistiquement et significativement plus élevés avec Viberzi quavec le placebo, lanalyse des données montrant une différence de 10,3 % selon lanalyse portant sur les semaines 1 à 12 et une différence de 11,5 % selon lanalyse portant sur les semaines 1 à 26. Cet avantage est modéré compte tenu de la nature bénigne de laffection et de la nature symptomatique du traitement.

Lanalyse des composantes individuelles du principal critère dévaluation a montré que lavantage associé à Viberzi était significatif pour la composante « consistance des selles » (différence de taux denviron 13 % par rapport au placebo), mais quil était moins significatif pour la composante « douleur abdominale » (différence de taux denviron 4,5 % et denviron 7,0 % lors de lapplication dun critère dévaluation de la douleur plus strict). Cet avantage étant jugé modeste, lénoncé descriptif suivant a été ajouté à lindication autorisée : « Dans les essais cliniques, leffet de Viberzi a été plus prononcé pour ce qui est de lamélioration de la consistance anormale des selles que de latténuation de la douleur abdominale. »

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, lefficacité du schéma à 75 mg deux fois par jour a semblé comparable, voire supérieure, à celle du schéma à 100 mg deux fois par jour. Au vu de ces constatations et des taux apparemment plus élevés deffets indésirables (EI) observés dans cette sous-population, la posologie a été réduite de 100 mg à 75 mg deux fois par jour chez les patients âgés.

Concernant les EI graves, des cas de pancréatite et de spasme du sphincter dOddi ont été signalés chez 0,8 % (8/1 032) des patients recevant Viberzi (aucun dans le groupe sous placebo). Ces événements sont toutefois survenus presque exclusivement chez des patients sans vésicule biliaire. Étant donné lavantage thérapeutique modéré de Viberzi, une contre-indication a été ajoutée pour les patients sans vésicule biliaire.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (légère ou modérée) et chez ceux recevant un traitement par des inhibiteurs du polypeptide de transport des anions organiques P1B1 (OATP1B1), des augmentations importantes de lexposition systémique à Viberzi (de 4 à 6 fois supérieure) ont été observées. Des contre-indications pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et ceux recevant un traitement par de puissants inhibiteurs dOATP1B1 ont été ajoutées. Par ailleurs, Viberzi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une obstruction des canaux biliaires et une maladie ou un dysfonctionnement du sphincter dOddi; les patients sans vésicule biliaire; les patients sujets à labus dalcool ou présentant une dépendance à lalcool; les patients ayant des antécédents daffections pancréatiques; ceux ayant des antécédents de constipation chronique ou grave ou des séquelles de constipation; ou les patients présentant une obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée.

Des études sur le risque dabus, menées chez les humains et les animaux, ont montré que leluxadoline peut produire une dépendance psychologique. Les comprimés Viberzi étant faciles à écraser, le risque dabus par injection intraveineuse de comprimés écrasés chez lhumain ne peut être écarté.

Le profil dinnocuité non clinique de Viberzi a été établi dans le cadre dun programme expérimental complet comprenant des études dinnocuité/de toxicité in vitro et in vivo, ainsi que des études de génotoxicité, de carcinogénicité, de phototoxicité, dantigénicité, de toxicité sur la reproduction et le développement et de toxicité juvénile. Avec la voie intraveineuse, la marge dinnocuité a été plus étroite, les résultats de toxicité concordant avec les effets de classe des agonistes des opioïdes (dépression respiratoire, léthargie et autres effets sur le système nerveux central). Cela reflète la faible biodisponibilité de leluxadoline prise par voie orale. Leluxadoline administrée par voie orale est excrétée dans le lait des rates en lactation. Selon ces études non cliniques, il ny a pas de préoccupation majeure en matière dinnocuité qui laisserait prévoir des EI inattendus chez les patients traités par Viberzi à la dose thérapeutique recommandée.

Dans lensemble, Viberzi présente un profil favorable du point de vue des bienfaits, des effets nocifs et des incertitudes dans le traitement du SCI-D lorsquil est utilisé conformément aux conditions décrites dans la monographie de produit approuvée.