Sommaire de décision réglementaire portant sur Orkambi

Orkambi est un produit sur ordonnance approuvé aux termes du titre 8 du Règlement sur les aliments et drogues pour le traitement de la FK chez les patients de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR). Cette présentation visait à élargir lindication approuvée afin quelle englobe les enfants de 6 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. Une nouvelle dose de 100 mg de lumacaftor et 125 mg divacaftor est également proposée à lintention des enfants 6 à 11 ans.

Afin détayer lindication proposée, le promoteur a présenté un essai - létude 011 - qui est considéré comme « pivot » par rapport à linnocuité et à la pharmacocinétique. Lefficacité dOrkambi reposait sur lextrapolation des données provenant détudes chez des patients de 12 ans et plus qui présentaient la même mutation conformément à la ligne directrice E11 de lInternational Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH): Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique.

Pour lextrapolation des données sur lefficacité aux patients de 6 à 11 ans, le programme pédiatrique pour le traitement de la FK sappuie sur la mise en correspondance de lexposition pharmacocinétique avec celle des sujets de 12 ans et plus atteints de FK. La dose finale de lumacaftor retenue pour létude représentait la moitié de la dose pour adulte (200 mg contre 400 mg q12h), tandis que la dose divacaftor demeurait la même (250 mg q12h). Lexposition générale chez les enfants ayant reçu 200 mg de lumacaftor et 250 mg divacaftor q12h était similaire à celle observée chez les adultes et les adolescents ayant reçu 400 mg de lumacaftor et 250 mg divacaftor q12h. Ces données concernant lexposition confirment que les doses évaluées dans létude 011 sont appropriées chez les sujets de 6 à 11 ans atteints de FK, et elles permettent dextrapoler les données sur lefficacité provenant détudes antérieures chez les adolescents et les adultes de 12 ans et plus.

Des études contre placebo antérieures (études 103 et 104) menées chez plus de 1 000 sujets ont montré lefficacité de lassociation lumavaftor/ivacaftor pour le traitement de la FK chez les patients de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del. Ces études ont révélé des améliorations soutenues de la fonction du canal CFTR (mesurée par la réduction des concentrations de chlorure dans la sueur), ainsi que des améliorations touchant la fonction pulmonaire, les exacerbations pulmonaires, les symptômes respiratoires et létat nutritionnel. Certains paramètres pharmacodynamiques ont été mesurés dans létude 011, bien que cette dernière ne visait pas à évaluer lefficacité de lassociation lumacaftor/ivacaftor chez les enfants de 6 à 11 ans. Des améliorations ont été constatées sur le plan de la concentration de chlorure dans la sueur, de létat nutritionnel et de la fonction pulmonaire. Cela confirme que le traitement par le lumacaftor/ivacaftor entraîne des améliorations cliniques au niveau des mécanismes physiopathologiques de la FK chez les sujets de 6 à 11 ans.

La population à laquelle sadresse le traitement par le lumacaftor/ivacaftor devrait être facile à identifier, parce que la détermination du génotype des mutations du gène CFTR est désormais une pratique courante au Canada.

Le profil dinnocuité du traitement par lassociation lumacaftor/ivacaftor est étayé par la présence dévénements indésirables généralement légers ou modérés, qui nont pas exigé larrêt du traitement. Toutefois, il se peut que la taille de la base de données sur linnocuité (58 sujets dans la partie B de létude) nait pas permis la détection dévénements rares ou peu courants. Les événements indésirables les plus courants sont similaires à ceux déjà décrits dans la monographie de produit. Chez les patients de 6 à 11 ans, les élévations marquées des taux de transaminases semblent plus courantes que chez les patients plus âgés, en dépit de caractéristiques et de résultats cliniques comparables. Un énoncé « Mises en garde et précautions » approprié figure déjà dans la monographie de produit. Livacaftor est un substrat des cytochromes P450 (CYP), tandis que le lumacaftor est un inducteur de ces mêmes enzymes. Le profil des interactions médicamenteuses du lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg q12h est jugé identique à celui du lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg q12h, compte tenu de lexposition à la dose indiquée. Les examens ophtalmologiques réalisés pendant cette étude nont fait ressortir aucune préoccupation. Toutefois, la possibilité de développer des cataractes a été incluse dans la monographie, sur la base de données détudes précliniques chez de jeunes rats.

Létude 011 est la première étude sur lutilisation dOrkambi chez des sujets de 6 à 11 ans. Cette étude comprenait un nombre plutôt restreint de sujets (N = 58), qui ont été traités pendant une période relativement courte (24 semaines); par conséquent, linnocuité du traitement à long terme par lassociation lumacaftor/ivacaftor na pas été établie pour les sujets appartenant à ce groupe dâge. En outre, cette étude a été menée sans insu et nincluait pas de groupe placebo. Cependant, le promoteur a réalisé une étude aléatoire contre placebo chez 204 sujets de 6 à 11 ans atteints de FK qui présentaient la même mutation; cette étude confirme les données sur linnocuité provenant de létude 011. Par ailleurs, une étude dextension de 96 semaines, létude 110, est en cours chez ces patients. On dispose actuellement de données pour une durée de traitement cumulative dau moins 60 semaines. Aucune préoccupation concernant linnocuité na été relevée.

En conclusion, lassociation lumacaftor à 200 mg/ivacaftor à 250 mg q12hr a été bien tolérée chez les sujets de 6 à 11 ans, comme le montrent les résultats des évaluations de linnocuité. Les résultats en matière dinnocuité ont été semblables à ceux des autres patients atteints de FK et coïncident avec le profil dinnocuité établi de lassociation lumacaftor/ivacaftor. Aucune nouvelle préoccupation concernant linnocuité nest ressortie de la prolongation du traitement ou de la comparaison avec les sujets de 12 ans et plus.