Sommaire de décision réglementaire portant sur Ibrance

Le profil positif des bienfaits et des risques dIbrance (palbociclib) a déjà été démontré dans les indications suivantes de traitement concomitant : en association avec le létrozole ou le fulvestrant pour le traitement dun cancer du sein au stade avancé, en association avec le létrozole dans le contexte de la première ligne pour la maladie métastatique, et en association avec le fulvestrant pour le traitement dune maladie qui a progressé après un traitement endocrinien antérieur.

Lassociation Ibrance-létrozole était indiquée auparavant pour traiter les patientes atteintes dun cancer du sein caractérisé par la présence de récepteurs dœstrogènes (RE+). Il ny a pas de données dessai clinique concernant lassociation Ibrance-létrozole chez les patientes atteintes dun cancer du sein non caractérisé par la présence de récepteurs dœstrogènes (RE-), quel que soit létat des récepteurs de la progestérone (PR). Toutefois, le sous-groupe RE-/PR+ est rare. Lexactitude des tests de dépistage de létat des RE et des PR est limitée, et selon les lignes directrices cliniques, tous les patients atteints dune maladie caractérisée par la présence de récepteurs hormonaux (RH+) devraient faire lobjet dun traitement endocrinien. Par conséquent, afin de sharmoniser avec la pratique clinique actuelle, le promoteur a proposé délargir lindication de manière à inclure toutes les maladies RH+. Dun point de vue mécaniste, le palbociclib agit en aval des RE; par conséquent, comme dans le cas de lassociation approuvée dIbrance et de fulvestrant, létat hormonal de la population indiquée de patients devrait concorder avec la population indiquée pour le létrozole, qui est approuvé pour le traitement du cancer du sein avancé RH+. En résumé, il a été déterminé quil était acceptable délargir lindication dIbrance de manière à inclure les patientes atteintes de tous les cancers du sein à stade avancé RH+ pour les raisons suivantes : la section des essais cliniques de la monographie du produit indique clairement létat de récepteurs hormonaux de toutes les patientes étudiées, les recommandations de traitement formulées dans les lignes directrices actuelles sur la pratique clinique, la justification scientifique concernant le mécanisme daction du médicament et la nécessité dassurer que les patients admissibles ne sont pas privés de traitement endocrinien.

Lutilisation précédemment approuvée dIbrance dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique est appuyée par des études cliniques réalisées avec Ibrance en association avec linhibiteur de laromatase (IA) létrozole. Il ny a pas de données sur Ibrance en association avec dautres IA (anastrozole ou exémestane). Cependant, les documents publiés laissent entendre que les trois IA sont utilisés de façon interchangeable dans la pratique clinique, ce qui est une recommandation appuyée par les lignes directrices actuelles de pratique clinique. Cela sexplique en partie par lefficacité uniforme déclarée dans lensemble de la catégorie de médicaments, ainsi que par les profils de sécurité tolérables (et semblables). Palbociclib agit en aval des RE et peut être considéré comme un traitement complémentaire aux monothérapies actuellement approuvées des inhibiteurs de laromatase pour le traitement hormonal du cancer du sein avancé ou métastatique. De plus, le risque dinteractions médicamenteuses entre palbociclib et lun des IA est jugé faible. Tous les IA se sont révélés sûrs et efficaces chez la même population de patients, et il a été démontré quIbrance augmentait les bienfaits du létrozole chez cette population de patients cibles lorsque ces médicaments étaient administrés ensemble. Par conséquent, du point de vue biologique, Ibrance aurait un effet synergique lorsquil serait associé à un IA, et la restriction de lindication dIbrance au létrozole pourrait limiter laccès à un traitement dappoint bénéfique. Une indication élargie dIbrance préalablement approuvée en association avec le létrozole pour inclure Ibrance en association avec un inhibiteur de laromatase pour le traitement de première ligne des femmes postménopausées atteintes dun cancer du sein avancé est jugée raisonnable et acceptable.

Comme le métabolisme hépatique est la principale voie délimination du palbociclib, une étude a été menée pour évaluer lincidence de divers degrés dinsuffisance hépatique chronique sur la pharmacocinétique (PK) dune dose unique orale de 75 mg de palbociclib. Létude a porté sur un total de 28 sujets : Sept sujets ayant une fonction hépatique normale, et sept sujets dans chaque cohorte dinsuffisance hépatique (insuffisance légère, modérée ou grave, selon la classification Child-Pugh). Lexposition plasmatique au palbociclib libre a diminué denviron 17 % chez les sujets ayant une légère insuffisance hépatique et a augmenté respectivement denviron 34 % et 77 % chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et grave, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Le pic dexposition à la fraction libre du palbociclib a augmenté respectivement denviron 7 %, 38 % et 72 % chez les personnes ayant une insuffisance légère, modérée et grave, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Daprès ces données sur lexposition, aucun rajustement de la dose dIbrance nest nécessaire en présence dinsuffisance hépatique légère ou modérée; toutefois, une réduction de la dose de 125 mg à 75 mg une fois par jour, selon un schéma 3/1, est recommandée pour les patients ayant une insuffisance hépatique grave.

Bien que les voies dexcrétion rénale ne jouent quun rôle mineur dans lélimination du palbociclib inchangé, une étude sur linsuffisance rénale a été conçue pour évaluer lincidence de linsuffisance rénale sur la PK dune dose orale unique de 125 mg de palbociclib chez les sujets atteints dune insuffisance rénale légère, modérée et grave par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales de palbociclib ont été atteintes à peu près au même moment dans tous les sujets, le temps médian étant de 7 à 8 heures. Lexposition plasmatique totale au palbociclib a augmenté, allant de 31 % à 42 % pour chaque groupe atteint dinsuffisance rénale, avec une augmentation de lexposition maximale passant de 12 % à 17 % chez les sujets atteints dune insuffisance rénale légère, modérée et grave par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. En résumé, bien que lexposition au palbociclib ait augmenté chez les patients atteints dinsuffisance rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale, les variations de lexposition nont pas été corrélées à la gravité de linsuffisance. Par conséquent, aucune recommandation de dosage na été considérée comme étant justifiée concernant les patients présentant divers degrés dinsuffisance rénale.

La monographie de produit est la principale stratégie pour gérer les risques associés à Ibrance, car elle comprend une description de la population de patients étudiés pour lesquels des bienfaits ont été démontrés, des recommandations pour la surveillance des effets indésirables et des critères pour la modification de la dose. Par conséquent, la monographie de produit est considérée comme une mesure appropriée et suffisante pour la gestion des risques dIbrance.