Sommaire de décision réglementaire portant sur Faslodex

Une étude pivot et une étude de soutien ont été présentées dans ce SPDN pour démontrer lefficacité et linnocuité de lindication proposée de Faslodex dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les femmes ménopausées qui nont jamais été traitées à laide dune thérapeutique endocrine auparavant.

Létude pivot FAUCON (FALCON) était une étude multicentrique, randomisée, menée en double insu et double placebo comparant lefficacité et la tolérabilité du fulvestrant avec lanastrozole chez les femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein localement avancé ou métastatique avec présence de récepteurs dœstrogènes et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-) et de récepteur de progestérone (RP), qui navaient jamais été traitées à laide dune thérapeutique endocrine auparavant. En tout, 462 patientes ont été randomisées dans une proportion de 1 contre 1 pour recevoir 500 mg de fulvestrant sous forme dinjection intramusculaire au 0^e, au 14^e, au 28^e jours et tous les 28 jours (±3) par la suite ou une administration quotidienne de 1 mg danastrozole (un inhibiteur de laromatase) par voie buccale. La randomisation a été stratifiée par le stade de la maladie (localement avancé ou métastatique), le recours antérieur à la chimiothérapie pour les maladies au stade avancé et la présence ou labsence de maladie mesurable.

Létude a atteint son objectif principal, qui était de démontrer la survie sans progression supérieure (évaluée par linvestigateur au moyen des critères RECIST v.1.1) chez des patientes ayant reçu le fulvestrant par opposition à celles ayant reçu lanastrozole. On a noté une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) dans le volet à laide du fulvestrant (RR = 0,797; IC à 95 % : 0,637 - 0,999; valeur p 0,0486), avec une SSP médiane 2,8 fois plus longue chez les patientes traitées à laide du fulvestrant (16,6 mois) comparativement à celles traitées à laide danastrozole (13,8 mois). Cette différence est considérée comme non triviale, étant donné que lobjectif principal de la thérapie dans un cancer du sein à un stade avancé est de stabiliser la maladie et de procurer aux patientes une période raisonnable de contrôle de la maladie pour maintenir une qualité de vie. Surtout, lamélioration de la SSP a été démontrée contre un comparateur actif (lanastrozole) qui est une norme de soin pour cette population de patientes.

Chez un grand nombre de patientes dans létude (45,2 % dans le volet à laide du fulvestrant et 33,6 dans le volet à laide danastrozole), on a constaté des écarts de protocole importants qui étaient principalement dus à un facteur de stratification inexact (cest-à-dire une mauvaise stratification) et à des problèmes de moment choisi pour appliquer les critères RECIST. Un grand nombre de patientes ont également été censurées au début de lanalyse de la SSP dans létude (à plus de 12 semaines avant le seuil de données). Ce nombre était plus élevé dans le volet à laide du fulvestrant que dans le volet à laide de lanastrozole (11,7 % comparativement à 8,6 % des patientes). Cependant, la robustesse de létude est appuyée par un certain nombre danalyses de la sensibilité sur les données relatives à la SSP. Bien quil existe une certaine variabilité dans les rapports de risques et les valeurs p déclarées pour les analyses individuelles de la sensibilité supérieures et inférieures aux valeurs déclarées pour lanalyse primaire, dans lensemble, une réduction denviron 20 % du risque de progression de la maladie (ou de décès) a été observée de façon constante. Surtout, cette réduction a été démontrée contre un comparateur actif.

Dans lanalyse du sous-groupe de SSP, leffet observé du traitement a été en grande partie conforme à lanalyse primaire effectuée à léchelle des sous-groupes à lexception des sous-groupes qui comptaient peu de patientes et du sous-groupe atteint de métastase viscérale comme référence. Le rapport de risques pour le sous-groupe de patientes atteintes de métastase viscérale était de 0,993 avec une SSP médiane de 13,8 mois pour le volet à laide du fulvestrant comparativement à 15,9 mois pour le volet à laide de lanastrozole. Pour le sous-groupe de patientes atteintes de métastases non viscérales, le rapport de risques était de 0,592 avec une SSP médiane de 22,3 mois pour le volet à laide du fulvestrant comparativement à 13,8 mois pour le volet à laide de lanastrozole. Étant donné que leffet du traitement au sein de la population atteinte de métastases viscérales était comparable à celui observé chez les patientes dans les volets du traitement à laide du fulvestrant et de lanastrozole puisque le rapport de risques était inférieur à 1 et que le profil dinnocuité du fulvestrant au sein du sous-groupe atteint de métastase viscérale était généralement cohérent avec celui de la population globale, il nest pas considéré comme nécessaire de limiter lindication proposée aux patientes atteintes de maladie non viscérale. Les résultats de lanalyse du sous-groupe pour les patientes atteintes de maladie viscérale et non viscérale ont été inclus dans la section de la monographie du produit (MP) intitulée : Essais cliniques.

En ce qui a trait aux critères defficacité secondaires importants, il ny avait pas de différences statistiquement significatives dans la survie globale (SG) entre les volets de traitement dans cette analyse provisoire. Chez les patientes ayant une maladie mesurable au début de létude, le taux de réponse objectif (TRO) nétait pas non plus statistiquement différent entre les volets de traitement. Cependant, la durée prévue de la réponse a été significativement améliorée dans le volet à laide du fulvestrant (11,4 mois) comparativement au volet à laide de lanastrozole (7,5 mois), bien quil ne soit pas sous contrôle alpha strict puisque ce critère secondaire nétait pas inclus dans la procédure de test multiple. Létude na pas détecté de différence dans la qualité de vie liée à la santé entre les volets de traitement.

Létude de soutien PREMIÈRE (FIRST) était une étude randomisée, ouverte, en contrôle parallèle, multicentrique de phase II comparant lefficacité et la tolérabilité de 500 mg de fulvestrant avec 1 mg danastrozole comme traitement hormonal de première ligne pour les femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein avancé ER+ ou PR+. La population étudiée dans létude PREMIÈRE (FIRST) était semblable mais non identique à celle de létude FAUCON (FALCON), la principale différence étant quelle incluait certaines patientes qui avaient déjà reçu une hormonothérapie (28,5 % dans le volet à laide du fulvestrant et 22,3 % dans le volet à laide de lanastrozole) dans le traitement adjuvant ou néo-adjuvant. Cependant, ce traitement doit avoir été complété au moins 12 mois avant la randomisation, tandis que les patientes de létude FAUCON (FALCON) navaient pas reçu de thérapeutique endocrine antérieure.

Le critère defficacité principal était le taux de bénéfice clinique (TBC) défini par le critère RECIST modifié, et les résultats observés nont montré aucune différence entre le volet à laide du fulvestrant et celui à laide de lanastrozole (72,5 % comparativement à 67,0 %, respectivement). Les résultats ont démontré que le fulvestrant offre un TBC au moins aussi bon que celui de lanastrozole. Aucune différence statistiquement significative na été observée dans le TRO du critère defficacité secondaire entre les deux volets de traitement.

Dans lanalyse primaire du critère secondaire du délai avant la progression (DAP, qui équivalait à la SSP, puisquil incluait le décès dû à toute cause), le traitement à laide du fulvestrant a entraîné un DAP beaucoup plus long comparativement au traitement à laide de lanastrozole (rapport de risques = 0,6266, valeur p = 0,0496) semblable à celui qui a été observé pour la SSP dans létude FAUCON (FALCON). Dans lensemble, les résultats de létude PREMIÈRE (FIRST) étaient considérés comme appuyant les données de létude FAUCON (FALCON).

Le profil deffets indésirables observé était généralement cohérent avec le profil dinnocuité connu du fulvestrant. Dans létude FAUCON (FALCON), le pourcentage de patientes ayant subi au moins un effet indésirable (EI) était semblable dans les deux volets de traitement (72,8 % dans le volet à laide du fulvestrant et 74,6 % dans le volet à laide de lanastrozole), bien que plus de patientes dans le volet à laide du fulvestrant ait signalé un EI de catégorie 3 comparativement au volet à laide de lanastrozole (18 % comparativement à 13,4 %). Les EI le plus souvent signalés dans le volet à laide du fulvestrant étaient les suivants, à savoir : larthralgie, les bouffées de chaleur, la fatigue, la nausée, les courbatures, la myalgie, une élévation de la concentration dalanine-amino-transférase et daspartate-amino-transférase, lhypertension, linsomnie, la diarrhée, la constipation, la douleur dans les extrémités, une élévation de la concentration daspartate-amino-transférase et la toux.

Les groupes de termes relatifs aux troubles articulaires et aux courbatures ont été prédéfinis comme des EI dintérêt spécial dans létude FAUCON (FALCON). Les troubles suivants ont été signalés plus souvent dans le volet à laide du fulvestrant que dans le volet à laide de lanastrozole : larthralgie (16,7 % comparativement à 10,3 %), la myalgie (7,0 % comparativement à 3,4 %), la douleur musculo-squelettique (4,8 % comparativement à 2,2 %), et les courbatures (9,2 % comparativement à 6,0 %). Le promoteur considère quil y a une possibilité raisonnable de relation de cause à effet entre le fulvestrant et les douleurs articulaires et musculo-squelettiques. Les fréquences de ces réactions indésirables (RI) ont été saisies dans la section de la MP intitulée : Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques. Linclusion dune mise en garde au sujet des douleurs articulaires et musculo-squelettiques dans la PMP nest pas justifiée pour le moment, étant donné que la plupart des effets sont de gravité légère à modérée.

Dans létude de soutien PREMIÈRE (FIRST), le pourcentage de patientes ayant subi au moins un EI était denviron 70 % dans les deux volets, qui est semblable à ce qui a été observé dans létude FAUCON (FALCON). Les EI les plus souvent signalés sont semblables à ceux signalés dans létude FAUCON (FALCON).

Un rapport périodique dévaluation des avantages et des risques a été présenté. Aucun nouveau problème dinnocuité na été identifié à légard de Faslodex et une surveillance standard est recommandée.

Le profil dinnocuité de Faslodex demeure inchangé et peu deffets indésirables ont été observés à partir des études soumises dans cette présentation.

En ce qui a trait à létiquetage, il a été proposé de réviser lindication proposée pour préciser le statut du récepteur hormonal de la population de patientes indiquée. Lindication devrait être limitée aux patientes avec présence de récepteurs dœstrogènes au lieu dêtre une indication plus vaste relative au cancer du sein à récepteurs hormonaux parce que la majorité (~95 %) des patientes étudiées dans lessai pivot et lessai de soutien avaient une présence de récepteurs dœstrogènes et de progestérone tandis que très peu de patientes avaient une absence de récepteurs dœstrogènes. De plus, les preuves substantielles de lefficacité du fulvestrant chez les patientes atteintes de cancer du sein avec absence de RE et présence de RP font défaut.

Daprès les données examinées, lévaluation des avantages, des effets nocifs et des incertitudes est considérée comme positive. Lefficacité a été démontrée et la toxicité est considérée comme tolérable et traitable. Lutilisation de Faslodex représente un ajout avantageux aux divers traitements actuellement approuvés pour traiter le cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec présence de récepteurs dœstrogènes et absence du récepteur HER2 chez les femmes ménopausées qui nont pas été traitées à laide dune thérapeutique endocrine auparavant.

Aucune étude clinique na été présentée à lappui du prolongement proposé du traitement de deuxième intention pour inclure les patientes qui ont réalisé des progrès après les inhibiteurs de laromatase. Le traitement de deuxième intention demeure tel quil a été approuvé auparavant. Le profil des avantages et des effets nocifs en ce qui a trait à lutilisation du fulvestrant chez les patientes ayant connu une progression pendant une thérapie anti-ostrogénique demeure inchangé.