Sommaire de décision réglementaire portant sur Rexulti

Dans le traitement des patients atteints dun trouble dépressif majeur (TDM), il faut souvent franchir plusieurs étapes séquentielles de traitement pour parvenir à une rémission et à un retour aux niveaux de fonctionnement antérieurs à lépisode, lesquels sont les objectifs du traitement. Pour les cas de patients nayant pas adéquatement répondu à un traitement dantidépresseur, les guides de pratique clinique actuels définissent la réponse partielle (p. ex., réduction de 25 % à 49 % des scores symptomatiques) ou labsence de réponse (p. ex., réduction de moins de 25 % des scores symptomatiques), et recommandent de changer de traitement ou de recourir à une thérapie dappoint.

Afin dappuyer lutilisation du brexpiprazole comme traitement dappoint aux antidépresseurs pour le traitement du TDM chez les patients nayant pas adéquatement répondu à un, deux ou trois essais antérieurs de traitement antidépresseur, quatre essais cliniques clés de phase 3 à répartition aléatoire, à double insu et contre placebo de conception presque identique ont été menés pour évaluer lefficacité et linnocuité du brexpiprazole par rapport au placebo. Les patients qui ont pris un antidépresseur potentiel et un placebo pendant 8 à 10 semaines au cours de la première phase de chaque étude et qui ne répondaient pas adéquatement à lantidépresseur pouvaient participer à la deuxième phase de létude. Tous les patients ont continué à prendre le même antidépresseur au cours de la deuxième phase et ont été répartis de façon aléatoire et à double insu à 6 semaines de traitement par brexpiprazole dappoint ou par placebo. Trois des études ont évalué des doses fixes de 1, 2 ou 3 mg/jour de brexpiprazole et une étude a évalué des doses flexibles de 2 à 3 mg/jour. Le principal critère évalué dans les quatre études était le changement moyen du score total de léchelle dévaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS) après 6 semaines de traitement à double insu (semaine 8/10 à semaine 14/16).

Le supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) a initialement reçu un Avis de non-conformité (ANC) le 3 mai 2018 parce que une seule de ces études a suggéré un effet cliniquement significatif du brexpiprazole après 6 semaines de traitement. La signification clinique de leffet statistiquement significatif du traitement par brexpiprazole sur le critère defficacité principal était incertaine dans deux des trois autres essais cliniques cruciaux. Aussi, les mesures secondaires de lefficacité présentaient des résultats variables dans les études individuelles. Le brexpiprazole comme traitement dappoint aux antidépresseurs na montré aucun effet sur la rémission des symptômes de dépression. Dans le contexte dincertitude considérable concernant la signification clinique du bienfait, le profil avantage/risque/incertitude a été considéré comme étant potentiellement moins acceptable pour les patients atteints de TDM qui sont principalement naïfs aux antipsychotiques.

Les analyses présentées en réponse à lANC portaient sur la dose de brexpiprazole de 2 mg/jour comme traitement dappoint aux antidépresseurs. Les études portant sur une dose de 2 mg/jour ou sur une dose flexible de 2 à 3 mg/jour de brexpiprazole ont montré que chez les patients présentant une réponse inadéquate à un traitement antidépresseur potentiel de 8 à 10 semaines (correspondant au deuxième essai de traitement antidépresseur avec réponse inadéquate au cours de lépisode dépressif actuel chez la plupart des patients), une amélioration statistiquement significative plus importante du score total de la MADRS avec une dose de brexpiprazole de 2 mg/jour par rapport au placebo a été notée. Quelques améliorations ont également été observées au chapitre des mesures secondaires de la déficience fonctionnelle, des scores dimpression clinique globale et des taux de réponse. Aucun avantage supplémentaire na été démontré à des doses supérieures à 2 mg/jour.

Le profil dinnocuité du brexpiprazole dans les essais cliniques de patients atteints de TDM correspondait à ce à quoi sattendre pour la catégorie de médicaments antipsychotiques atypiques. Au cours des essais cliniques cruciaux, le brexpiprazole a souvent été associé à des symptômes extrapyramidaux, y compris lakathisie, un gain de poids cliniquement significatif et le passage des valeurs de triglycérides de normales à élevées, la somnolence, lagitation et les élévations cliniquement significatives du taux de prolactine comparativement au placebo. Certains événements indésirables ont été signalés plus fréquemment avec la dose de 3 mg/jour. En ce qui concerne les types dévénements indésirables (EI) observés et dautres paramètres dinnocuité (p. ex. laboratoire clinique) susceptibles dêtre affectés par le traitement au brexpiprazole, le profil dinnocuité du brexpiprazole dans les essais cliniques sur le TDM était similaire à celui observé lors des essais cliniques portant avec des patients schizophrènes, sauf que pour certains de ces effets, la différence de fréquence entre le brexpiprazole et le placebo était supérieure à celle observée dans les essais cliniques sur la schizophrénie. Dans lensemble, les données dinnocuité disponibles nont pas permis de discerner de nouvelles préoccupations en matière dinnocuité concernant le brexpiprazole utilisé comme traitement dappoint aux antidépresseurs chez les patients atteints de TDM.

Le profil avantage/risque/incertitude nest acceptable que pour une dose de brexpiprazole de 2 mg/jour (1,25 mg/jour pour les patients qui ont une insuffisance hépatique ou rénale) comme traitement dappoint aux antidépresseurs pour les patients adultes atteints de TDM et qui ont eu des réponses inadéquates aux antidépresseurs précédents pendant lépisode dépressif en cours. Étant donné que lefficacité et linnocuité du brexpiprazole comme traitement dappoint aux antidépresseurs ont été démontrées au cours dessais cliniques à double insu contre placebo de six semaines, la durée du traitement dappoint requise avec du brexpiprazole, au-delà de six semaines, nest pas connue. La monographie du produit Rexulti a été mise à jour pour refléter lefficacité et linnocuité, telles quelles ont été caractérisées dans les essais cliniques chez les patients atteints de TDM.