Sommaire de décision réglementaire portant sur Tibella

Il sagit dune présentation de drogue nouvelle concernant Tibella (tibolone) pour laquelle le promoteur avait reçu un avis de non-conformité (ANC), notamment en raison de préoccupations liées à linnocuité. Le promoteur a maintenant présenté une réponse à lANC (R-ANC) dans laquelle il fournit environ 84 références documentaires.

En Europe, Tibella (comprimés de 2,5 mg) est actuellement commercialisé comme produit générique approuvé par le biais dune démonstration de bioéquivalence par rapport à un produit de référence européen, soit Liviella offert en comprimés de 2,5 mg. Par conséquent, le présent dossier est fondé sur les références documentaires du produit de référence européen Liviella. Les données tirées dune étude de bioéquivalence (étude no Mi0001-C103) ont été fournies pour établir une corrélation entre les comprimés de Tibella proposés et les comprimés Liviella cités à titre de produit de référence, comme il est indiqué dans la ligne directrice « Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation) » de Santé Canada (ligne directrice PFDT). Les données sur la bioéquivalence ont été examinées et Santé Canada a conclu que létude no Mi0001-C103 satisfait aux exigences de la Loi sur les aliments et drogues et de son règlement dapplication pour ce qui est des données comparatives de biodisponibilité.

Les préoccupations liées à linnocuité décrites dans lANC comprenaient les risques de cancer de lendomètre, de cancer du sein et daccident vasculaire cérébral. Au terme de son examen de la R-ANC, Santé Canada a conclu que, daprès les renseignements contenus dans la R-ANC au sujet des risques de cancer du sein et de lendomètre, et compte tenu de lexpérience clinique et des activités de pharmacovigilance active dans dautres territoires pendant plusieurs décennies, les données probantes disponibles permettent de conclure que la tibolone présente un rapport avantages-risques favorable à ces égards, chez des patientes sélectionnées de façon appropriée.

Certains résultats issus de vastes études observationnelles ont soulevé des préoccupations quant à la tibolone et à son association éventuelle à ces risques. Cependant, il est possible que ces résultats aient été influencés par des limites fréquemment relevées dans les études observationnelles. Les renseignements en question ont été inclus dans la monographie proposée du produit Tibella comme cest le cas pour la tibolone dans dautres territoires, et il a été déterminé quil sagit dune mesure datténuation des risques appropriée.

La tibolone augmente le risque daccident vasculaire cérébral au cours de la première année de traitement. Le risque de base daccident vasculaire cérébral dépend largement de lâge du sujet. Létude LIFT, un vaste essai randomisé contrôlé par placebo qui porte sur leffet de la tibolone à long terme sur les fractures, a permis de relever un risque significativement accru (2,2 fois plus élevé) daccident vasculaire cérébral, la plupart du temps un accident ischémique cérébral, chez les patientes recevant de la tibolone comparativement à celles recevant un placebo. Lutilisation de lœstrogénothérapie simple et dune association œstroprogestative est associée à une augmentation relative du risque daccident ischémique cérébral par un facteur allant jusquà 1,5. De façon générale, pour ce qui est du profil de risque daccident vasculaire cérébral associé à la tibolone, le rapport avantages-risques chez les jeunes femmes est très semblable à celui de lhormonothérapie substitutive combinée classique. Pour ce qui est des sujets plus âgés, la tibolone peut augmenter le risque daccident vasculaire cérébral chez les femmes de plus de plus 60 ans. Les renseignements sur les accidents vasculaires cérébraux, qui sont semblables à ceux observés dans les autres territoires, figurent dans la monographie de produit de Tibella (dans les sections Indications, Mises en garde et précautions, et Effets indésirables.

Au nombre des autres risques potentiels importants associés à la tibolone figurent linfarctus du myocarde, la thromboembolie veineuse, le cancer de lovaire, le dysfonctionnement hépatique et laugmentation de lactivité fibrinolytique du sang. Étant donné que la tibolone peut augmenter lactivité fibrinolytique du sang, elle peut accroître les effets des anticoagulants, comme la warfarine.

Outre les risques susmentionnés, la tibolone réduit les concentrations plasmatiques de lipoprotéines (HDL). On ne connaît pas les répercussions cliniques de cette constatation. Un léger effet sur la tolérance au glucose a également été signalé. Des saignements utérins et des microrragies peuvent également survenir au cours des premiers mois du traitement. Une aménorrhée a été signalée chez 88 % des femmes utilisant la tibolone à 2,5 mg après 12 mois de traitement. La tibolone augmente lépaisseur de la paroi de lendomètre, daprès les mesures obtenues par échographie transvaginale.

En ce qui concerne lefficacité, deux études pivots multicentriques, randomisées et menées à double aveugle ont évalué les effets de la tibolone sur les plaintes liées aux symptômes climatériques. Lune delles était une étude contrôlée par placebo visant à évaluer les effets dun traitement de 12 semaines par diverses doses de tibolone et dun placebo sur les bouffées vasomotrices et les sueurs dans des groupes composés denviron 150 sujets. La dose de 2,5 mg sest révélée être la dose optimale pour le soulagement des bouffées vasomotrices, des sueurs et des autres plaintes liées aux symptômes climatériques. Lautre était une étude contrôlée par substance active comparant les effets dun traitement de 48 semaines par de la tibolone à 2,5 mg à ceux dun traitement dassociation continu par de lœstradiol et de lacétate de noréthistérone dans des groupes composés denviron 220 femmes ménopausées. La tibolone a soulagé les symptômes climatériques (bouffées vasomotrices, sueurs, sécheresse vaginale et scores dévaluation du bien-être); les effets semblaient être comparables à ceux de lhormonothérapie combinée continue. Lefficacité de la tibolone sur les symptômes climatériques a également été confirmée dans dautres études publiées.

De façon générale, daprès les renseignements contenus dans la R-ANC au sujet des risques daccident vasculaire cérébral, de cancer du sein et de cancer lendomètre, et compte tenu de lexpérience clinique et des activités de pharmacovigilance active dans dautres territoires pendant plusieurs décennies, les données probantes disponibles permettent de conclure que la tibolone présente un rapport avantages-risques favorable chez des patientes sélectionnées de façon appropriée lorsquil est prescrit conformément aux conditions dutilisation recommandées dans la monographie de produit.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.