Sommaire de décision réglementaire portant sur Aklief

La présentation de drogue nouvelle (PDN) visait à faire autoriser la mise en marché de la crème topique Aklief (trifarotène, 50 mcg/g) pour le traitement topique de lacné vulgaire sur le visage et/ou le tronc chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Le trifarotène (Aklief), une nouvelle entité chimique, est un agoniste sélectif du récepteur gamma de lacide rétinoïque (RARγ) qui na pas dactivité sur le récepteur X des rétinoïdes.

Les bienfaits de la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène ont été établis dans un programme de phase 3 bien conçu. Les deux études pivots de phase 3 multicentriques, randomisées et contrôlées par excipient (nos 18251 et 18252) ont permis datteindre de façon hautement statistiquement significative (p < 0,001) les trois paramètres coprimaires concernant le visage (réussite du traitement daprès lévaluation globale par le chercheur [EGC], nombre absolu de lésions inflammatoires et de lésions non inflammatoires) et les trois paramètres cosecondaires concernant le tronc (réussite du traitement daprès lévaluation globale par le médecin [EGM], nombre absolu de lésions inflammatoires et de lésions non inflammatoires) en comparaison avec la crème excipient chez les patients âgés de ≥ 12 ans.

Létude 18251 a fait ressortir des différences dans la réussite du traitement par la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène au niveau du visage (EGC) et du tronc (EGM) comparativement à la crème excipient chez 9,8 % et 10,7 % des sujets, respectivement. Létude 18252 a fait ressortir des différences dans la réussite du traitement par la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène au niveau du visage (EGC) et du tronc (EGM) comparativement à la crème excipient chez 16,6 % et 12,7 % des sujets, respectivement. Dans les deux études pivots, les sujets traités par la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène ont présenté une plus grande réduction du nombre de lésions sur le visage et sur le tronc entre le début de létude et la semaine 12 comparativement aux sujets traités par la crème excipient. Cette observation sapplique tant aux lésions inflammatoires quaux lésions non inflammatoires. Comme le seuil à partir duquel leffet est considéré significatif avait été établi à 10 %, les différences hautement significatives constatées entre les traitements dans les deux études pivots ont été jugées cliniquement pertinentes pour le traitement de lacné du visage et du tronc. Lamélioration clinique devrait être visible après 4 à 8 semaines de traitement. Linnocuité et lefficacité dAklief chez les enfants de moins de 12 ans nont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada na pas autorisé dindication pour les enfants de moins de 12 ans.

Les risques signalés dans le programme de développement clinique sont des effets connus qui sont associés à la classe des rétinoïdes topiques; ils sont jugés acceptables et gérables dans le milieu clinique. Les effets indésirables les plus courants (≥ 1 % des sujets) étaient les suivants : démangeaison au site dapplication (4,6 %), irritation au site dapplication (4,2 %) et coups de soleil (1,8 %). Les risques connus ou potentiels associés à Aklief comprennent les réactions cutanées locales (principalement lérythème, la desquamation et la sécheresse de la peau, et une sensation de brûlure ou de piqûre), les coups de soleil, leczéma allergique, les troubles de la pigmentation et les troubles oculaires. Les effets indésirables liés au traitement (EIT) les plus courants ont été déclarés par 206 (16,9 %) des sujets traités par la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène et par 116 (9,7 %) des sujets traités par la crème excipient dans les études cliniques pivots de phase 3. Dans létude dinnocuité ouverte de 1 an (no 18250), 12,6 % des sujets ont présenté au moins un effet indésirable pendant létude, et 2,9 % des sujets ont dû abandonner le traitement en raison dun effet indésirable. Le profil de tolérabilité locale était plus favorable sur le tronc que sur le visage tant dans le groupe traité par la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène que dans celui traité par la crème excipient. Les mises en garde et les précautions normales pour la classe des rétinoïdes topiques figurent sur létiquette approuvée.

Le profil non clinique dAklief (trifarotène) a été établi par un programme dexpérimentation exhaustif. Avec lutilisation clinique et la dose proposées, les marges dinnocuité dépassaient la dose maximale recommandée chez lhumain (DMRH) de 402 et 474 fois (souris, mâles et femelles), de 612 et 1 913 fois (rats, mâles et femelles) et de 119 et 1 596 fois (chiens, mâles et femelles). Les résultats obtenus concernant la toxicité générale, la mutagénicité et la cancérogénicité indiquent que le trifarotène présente des marges dinnocuité raisonnables pour la dose proposée chez lhumain; le produit ne devrait donc pas poser de risque de toxicité, de mutagénicité, ni de cancérogénicité sil est administré conformément à la voie clinique et à la dose recommandées.

Les plus importants risques associés aux rétinoïdes topiques sont la tératogénicité et lembryotoxicité. Comme tous les rétinoïdes, le trifarotène peut avoir des effets néfastes sur les fœtus des femmes enceintes à la suite dune exposition systémique. Les études toxicologiques ont montré que le trifarotène était tératogène chez les rates gravides ayant subi une exposition systémique 4 157 fois plus élevée que celles observées chez lhumain. En raison de la forte incidence des anomalies (variations) squelettiques dans les groupes traités par 0,03 et 0,1 mg/kg/jour, qui laisse entrevoir des malformations aux doses plus élevées, la dose minimale entraînant un effet nocif observé (DMENO) pour la toxicité sur le plan du développement chez le rat a été fixée à 0,03 mg/kg/jour, ce qui donne une marge dinnocuité environ 51 fois supérieure à la DMRH. Chez le lapin, le trifarotène a induit des malformations fœtales (particulièrement au niveau du squelette) à toutes les doses; les effets étaient liés à la dose. Le trifarotène présente un risque dexposition systémique plus faible que les rétinoïdes topiques sur le marché. Toutefois, le trifarotène est contre-indiqué chez les femmes qui sont enceintes ou qui prévoient le devenir. Il nexiste pas de données sur la présence du trifarotène dans le lait maternel humain. Des études menées par voie orale chez lanimal ont montré que le trifarotène était excrété dans le lait des rates allaitantes; par conséquent, la prudence est de mise lors de ladministration dune crème contenant du trifarotène à une mère qui allaite. Le plan de gestion des risques associés à lutilisation de la crème contenant 50 mcg/g de trifarotène correspond à celui des rétinoïdes topiques déjà sur le marché. Létiquette proposée pour ce produit comporte les mises en garde et les précautions appropriées.

Le risque deffet indésirable grave associé à Aklief est considéré minime, compte tenu du mode dadministration et de labsorption systémique relativement faible du produit. Les effets indésirables constatés dans le programme de développement du médicament correspondaient aux effets pharmacologiques des rétinoïdes synthétiques. Les risques peuvent être atténués efficacement par un étiquetage adéquat et une supervision médicale.

Bien que le trifarotène constitue une nouvelle entité chimique, il se comporte sensiblement de la même manière que les autres rétinoïdes topiques sur le marché. Dans lensemble, Aklief (trifarotène, 50 mcg/g) est considéré comme présentant un profil avantages-risques favorable au traitement topique de lacné vulgaire sur le visage et/ou le tronc chez les patients âgés de 12 ans et plus.