Sommaire de décision réglementaire portant sur Uloric

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) visait à examiner les préoccupations au sujet de linnocuité dUloric (fébuxostat) sur le plan cardiovasculaire. Pendant la mise au point dUloric, lUloric a été comparé à un placebo et à lallopurinol dans des essais cliniques menés chez des patients non atteints de la goutte. Ces essais ont fait état dun taux légèrement plus élevé dévénements cardiovasculaires chez les patients traités par lUloric. Pour tenir compte des préoccupations au sujet de linnocuité dUloric sur le plan cardiovasculaire, le fabricant a été tenu deffectuer un essai post-commercialisation auprès dun échantillon de taille adéquate et dune durée appropriée afin de déterminer si lutilisation dUloric était associée à un risque accru dévénements cardiovasculaires indésirables graves comparativement à lallopurinol.

Une étude à répartition aléatoire et à double insu portant sur les événements cardiovasculaires (CARES) a été menée pour évaluer le risque cardiovasculaire lié à Uloric, comparativement à lallopurinol, chez des patients atteints de goutte et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire majeure, de maladie cérébrovasculaire ou de diabète sucré avec atteinte microvasculaire ou macrovasculaire. Le critère dévaluation principal, soit la survenue dévénements cardiovasculaires indésirables majeurs [un critère regroupant le décès dorigine cardiovasculaire, linfarctus du myocarde (IM) non mortel, laccident vasculaire cérébral non mortel et langine de poitrine instable avec revascularisation coronarienne durgence] était similaire pour Uloric et lallopurinol (rapport de risque : 1,03; IC à 95 % : 0,89 à 1,21) confirmant la non-infériorité dUloric. Les taux dIM non mortel, daccident vasculaire cérébral non mortel et dangine de poitrine instable avec revascularisation coronarienne durgence étaient également similaires. Cependant, le nombre de décès dorigine cardiovasculaire était plus élevé chez les patients traités par Uloric que chez les patients recevant lallopurinol (rapport de risque : 1,34; IC à 95 % : 1,03 à 1,73). La mortalité toutes causes confondues était également plus élevée dans le groupe traité par Uloric que dans le groupe recevant lallopurinol (rapport de risque : 1,22; IC à 95 % : 1,01 à 1,47), en raison dun taux plus élevé de décès dorigine cardiovasculaire. Les résultats de lanalyse de sensibilité censurant les décès dorigine cardiovasculaire ou les décès toutes causes confondues survenus après le traitement ou 30 jours après le traitement étaient compatibles avec les données non censurées. Les résultats de cette étude semblent indiquer que les patients traités par Uloric peuvent présenter un risque de décès dorigine cardiovasculaire plus élevé que les patients recevant lallopurinol.

Bien que lutilisation dUloric soit associée à risque potentiel accru de décès dorigine cardiovasculaire, il sagit actuellement du seul inhibiteur de lacide urique pouvant être utilisé comme solution de remplacement à lallopurinol au Canada. Comparativement à lallopurinol, Uloric peut comporter des avantages pour certains sous groupes de patients atteints de la goutte. Selon certaines données, Uloric serait plus efficace que lallopurinol pour réduire les taux durates sériques chez les sujets dont la maladie est importante (concentrations durates sériques ≥ 10 mg/dL ou tophus) et qui sont plus difficiles à traiter. Cela concorde avec les données sur lutilisation en situation réelle, selon lesquelles les utilisateurs dUloric sont plus susceptibles de présenter des crises de goutte plus graves que les utilisateurs dallopurinol. Chez les patients atteints dinsuffisance rénale, il est difficile de déterminer la dose optimale dallopurinol en raison de son élimination par voie rénale. Comparativement aux patients dont la fonction rénale est normale, les patients présentant une fonction rénale réduite doivent se voir prescrire des doses moins élevées dallopurinol, de sorte que lefficacité de lallopurinol est réduite; ces patients doivent également faire lobjet dune surveillance étroite. Uloric est presque entièrement éliminé par métabolisme hépatique; ainsi, contrairement à lallopurinol, il nest pas nécessaire dajuster la dose dUloric chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Par ailleurs, lutilisation de lallopurinol est limitée par des préoccupations liées à linnocuité, telles que les réactions dhypersensibilité graves. Lallopurinol présente également de nombreuses interactions médicamenteuses, notamment avec le dicumarol, la sulfinpyrazone, la mercaptopurine, lazathioprine, lampicilline, lamoxicilline et les diurétiques thiazidiques. Par conséquent, Uloric est un médicament important chez certains sous groupes de patients atteints de la goutte pour lesquels le traitement par lallopurinol est insuffisant (p. ex. cas plus graves de goutte ou insuffisance rénale ne permettant pas daugmenter davantage la dose) ou intolérable/inapproprié (en raison dune hypersensibilité ou dinteractions médicamenteuses). Chez ces patients, le professionnel de la santé devrait déterminer si les avantages lemportent sur les risques possibles.

Bien que le risque de décès dorigine cardiovasculaire soit plus élevé dans le groupe traité par Uloric que dans le groupe traité par lallopurinol, la différence quant au niveau de risque est relativement faible (quoique statistiquement significative); dans le groupe ayant reçu Uloric, 134 sujets sur 3 098 (4,3 %) sont décédés de maladies cardiovasculaires comparativement à 100 sujets sur 3 092 (3,2 %) dans le groupe ayant reçu lallopurinol. Daprès une analyse effectuée par un autre groupe, le ratio interventions/préjudices pour la population de létude CARES (risque cardiovasculaire élevé) est denviron 278 pour les décès dorigine cardiovasculaire, ce qui signifie que 278 années patients dexposition à Uloric sont nécessaires pour observer un décès additionnel dorigine cardiovasculaire lié à lallopurinol.

Les changements apportés à la monographie de produit sont jugés suffisants pour atténuer les risques établis dans létude CARES. Ces changements sont les suivants :

• restreindre lindication, en remplaçant le libellé « patients atteints de la goutte » par « patients atteints de la goutte qui ne répondent pas de façon satisfaisante ou qui présentent une intolérance à lallopurinol, ou chez qui un traitement par lallopurinol ne convient pas »;
• ajouter un encadré Mises en garde et précautions importantes pour souligner le risque accru de décès dorigine cardiovasculaire;
• mettre à jour la section « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire » en y ajoutant les résultats de létude CARES;
• décrire de manière plus détaillée le plan et les résultats de létude CARES dans la section ESSAIS CLINIQUES.