Sommaire de décision réglementaire portant sur Vascepa

Les maladies cardiovasculaires athérothrombotiques font parties des principales causes de morbidité et de mortalité. Au Canada, cest la deuxième cause de décès après le cancer, malgré dimportantes avancées réalisées dans le traitement et la prévention des maladies cardiovasculaires au cours des dernières décennies.

Lefficacité et linnocuité de Vascepa ont été évaluées dans un seul essai clinique multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, lessai REDUCE-IT. Dans le cadre de cette étude, 8 179 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour soit recevoir Vascepa deux fois par jour, à une dose quotidienne totale de 4 g, ou le placebo dhuile minérale. Les patients étaient soit : 1) âgés dau moins 45 ans et avaient des antécédents de coronaropathie ou daccident vasculaire cérébral (70,7 %; cohorte de prévention secondaire); ou 2) âgés dau moins 50 ans et présentaient un risque élevé de maladies cardiovasculaires, défini comme ayant le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire majeur, mais aucun antécédent de maladie cardiovasculaire (29,3 %; cohorte de prévention primaire). Tous les patients prenaient des statines.

De base, les caractéristiques des patients dans les groupes de traitement étaient similaires. Lâge médian était de 64 ans et 29 % des patients étaient des femmes; 95 % des patients prenaient des antihypertenseurs et 79 % des antiplaquettaires, et le taux médian de cholestérol à lipoprotéines de faible densité (C-LDL) était de 1,9 mmol/L. Conformément au protocole, tous les patients devaient présenter un taux de triglycérides sériques ≥ 1,5 mmol/L, et le taux médian de triglycérides sériques à jeun était de 2,4 mmol/L.

Lanalyse du critère defficacité primaire portait sur le délai avant la première survenue dun critère dévaluation composite des événements cardiovasculaires majeurs (ECM), notamment un décès dorigine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel, un accident vasculaire cérébral non mortel, une revascularisation coronarienne ou une hospitalisation pour angine de poitrine instable (ECM à 5 points). Le critère secondaire principal defficacité était les ECM classiques, un composite de décès dorigine cardiovasculaire, dinfarctus du myocarde non mortel ou daccident vasculaire cérébral non mortel.

Suivant une exposition médiane au médicament à létude de 4,9 ans, le paramètre defficacité primaire (ECM à 5 points) est survenu chez 17,2 % des patients traités par Vascepa, comparativement à 22,0 % des patients traités par placebo (rapport des risques instantanés [RRI] : 0,75; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,68 à 0,83, p < 0,001). Le critère dévaluation secondaire principal (ECM) est survenu chez 11,2 % des patients traités par Vascepa, comparativement à 14,8 % des patients traités par placebo (RRI : 0,74; IC à 95 % : 0,65 à 0,83, p < 0,001). Ces résultats concordaient pour chacune des composantes des critères dévaluation de lECM, ainsi que dans divers sous-groupes prédéterminés, notamment chez les patients diabétiques ou non diabétiques, les patients atteints dune maladie rénale chronique, et indépendamment des taux de C-LDL et de protéines C-réactives à haute sensibilité analysés au début de létude. Lefficacité a été démontrée autant dans la cohorte de prévention primaire que dans la cohorte de prévention secondaire.

La diminution médiane des triglycérides sériques dans le groupe traité par Vascepa par rapport au groupe placebo au 4e mois était de -20,1 % (p < 0,001) et de -19,7 % au 12^e mois ([p < 0,001], avec un taux médian de triglycérides de 2,0 mmol/L dans le groupe Vascepa au 12^e mois. Toutefois, il convient de noter que les analyses prédéterminées nont pas pu démontrer de corrélation entre le changement du taux des triglycérides et la réduction des événements cardiovasculaires daprès les taux de triglycérides mesuré au début de létude ou les variations des taux de triglycérides au cours du traitement.

Lors de lanalyse des résultats de lessai REDUCE-IT, on a signalé quun certain nombre de biomarqueurs cardiovasculaires affichaient des variations défavorables au fil du temps dans le groupe qui recevait le placebo dhuile minérale. En particulier, à la fin de la première année de létude, le taux médian de C-LDL dans le groupe placebo avait augmenté de 0,18 mmol/L (10,2 %) par rapport au début de létude, une augmentation de 0,13 mmol/L (6,6 %) par rapport au taux observé avec Vascepa à lannée 1. En outre, le taux médian de protéines C-réactives à haute sensibilité avait augmenté de 0,6 mg/L à la fin de la deuxième année de létude dans le groupe placebo.

Diverses analyses ont été prises en considération pour tenter dévaluer les effets possibles des changements des taux des biomarqueurs sur les résultats globaux de létude dans le groupe placebo ayant reçu de lhuile minérale. Daprès les méta-analyses publiées des effets du traitement médicamenteux aux statines, comme le Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, on a estimé quune hausse de 5 mg/dL du C-LDL pendant environ 5 ans pourrait entraîner une augmentation du risque de lECM denviron 2,5%. Ceci représente approximativement 10% de la réduction du risque relatif des ECM du 26% observés dans lessai REDUCE-IT. On a également remarqué que les analyses de variations des taux de C-LDL à la fin de la première année dans le groupe placebo nont pas été en mesure de démontrer une relation prédictive avec les résultats cliniques à lintérieur de ce groupe. De même, les variations des taux de protéines C-réactives à haute sensibilité dans le groupe placebo à la fin de la deuxième année nont pas permis de prédire les résultats cliniques. On a également tenu compte dune analyse de la relation entre la concentration dacide eicosapentaénoïque (EPA) chez les patients traités par Vascepa ou par placebo et les effets cardiovasculaires. Lanalyse semblait indiquer un effet dose-réponse dont lavantage cardiovasculaire augmente avec laugmentation des tertiles de concentration dEPA. Ceci inclus le groupe placebo qui présentait les concentrations les plus faibles dEPA endogènes.

Santé Canada a conclu quil existe une preuve dun avantage cardiovasculaire de Vascepa, malgré quun effet possible de lhuile minérale dans le groupe placebo sur leffet bénéfique apparent de Vascepa observé dans létude REDUCE-IT na pu être exclu.

En ce qui concerne linnocuité, Vascepa était généralement bien toléré; les taux dévénements indésirables (EI), dEI graves et dabandons de létude attribuables à des EI étant comparables dun groupe de traitement à lautre. Les EI les plus fréquemment signalés par les patients du groupe Vascepa étaient lœdème périphérique (6,5 % des patients traités par Vascepa comparativement à 5,0 % des patients sur placebo) et la constipation (5,4 % et 3,6 %, respectivement). Il convient de mentionner quune proportion plus importante de cas de fibrillation auriculaire et dévénements hémorragiques a été observée dans le groupe Vascepa que dans le groupe placebo. Ainsi, des EI de fibrillation auriculaire ont été observés chez 5,8 % des patients du groupe Vascepa par rapport à 4,5 % des patients du groupe placebo (p = 0,008). Des événements hémorragiques ont été signalés chez 11,8 % des patients traités par Vascepa, comparativement à 9,9 % des patients traités par placebo (p = 0,006). Les taux daccident vasculaire cérébral hémorragique étaient de 0,3 % et de 0,2 %, pour le groupe Vascepa et le groupe placebo, respectivement. De plus, des saignements gastro-intestinaux graves ont été signalés chez 1,5 % des patients traités par Vascepa et 1,1 % des patients ayant reçu le placebo. La monographie de produit de Vascepa inclue les mises en garde appropriées décrivant le risque accru de fibrillation auriculaire et dhémorragie observé avec ce médicament.

Dans lensemble, malgré un risque accru apparent de saignement et de fibrillation auriculaire, compte tenu de la preuve dun avantage substantiel sur les critères dévaluation cardiovasculaires graves démontrés dans lessai REDUCE-IT, Santé Canada considère de façon générale, le profil avantage-risque de Vascepa est favorable pour la réduction du risque cardiovasculaire chez les patients à risque élevé qui présentent un taux élevé de triglycérides sériques malgré un traitement par une statine.

Un plan de gestion des risques pour Vascepa a été soumis à la Direction des produits de santé commercialisés et jugé acceptable. Le plan de gestion des risques vise à décrire les problèmes dinnocuité connus et potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et au besoin, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire au minimum les risques liés au produit. Des documents éducatifs seront mis à la disposition des fournisseurs de soins de santé afin de réduire le risque dun emploi non conforme du produit.