Sommaire de décision réglementaire portant sur Ruzurgi

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE) est un trouble présynaptique très rare, dont lincidence annuelle est denviron 0,5 cas par million de personnes. Il peut sagir dune affection auto-immune ou, comme dans le cas de la majorité des patients, dune maladie qui résulte dun cancer sous-jacent. Le type de cancer le plus souvent associé à lapparition du SMLE est le carcinome du poumon à petites cellules. Le SMLE se manifeste généralement vers lâge de 60 ans, et certains patients reçoivent un diagnostic entre lâge de 40 et 60 ans. On estime que le nombre de patients atteints du SMLE aux États-Unis varie entre 400 et 700. Il nexiste pas destimation fiable sur le nombre de patients atteints du SMLE au Canada. Le SMLE est très rarement observé chez les enfants, et seuls quelques cas ont été recensés à léchelle mondiale. Les patients atteints du SMLE présentent une faiblesse des muscles proximaux, tels que les muscles de la ceinture pelvienne, et peuvent avoir de graves difficultés de mobilité, notamment sortir du lit, se lever dune chaise, marcher et monter des escaliers.

Chez les patients dont le SMLE est associé à une affection maligne sous-jacente, il est possible dutiliser à la fois la chimiothérapie (pour traiter le cancer sous-jacent) et une variété de traitements immunosuppresseurs (pour traiter laffection auto-immune). Au nombre des traitements actuellement employés figurent les agents immunosuppresseurs, comme la prednisone; les inhibiteurs de lacétylcholinestérase (par exemple [p. ex.] la pyridostigmine), les inhibiteurs des canaux potassiques, comme la guanidine, qui entraînent de graves effets secondaires tels que linsuffisance rénale et une toxicité pour la moelle osseuse dont lissue est fatale; et la plasmaphérèse pour retirer les auto-anticorps responsables de la composante auto-immune de la maladie.

Lamifampridine est un inhibiteur des canaux potassiques. Elle prolonge la phase de dépolarisation du potentiel daction dans le neurone présynaptique, augmentant ainsi la libération dacétylcholine à la jonction neuromusculaire et améliorant la contraction musculaire. Ce médicament a été administré à environ 600 patients atteints du SMLE depuis 1993 dans le cadre de divers programmes daccès à des médicaments pour des motifs dordre humanitaire.

Lindication de lamifampridine chez les adultes était principalement étayée par une étude de retrait randomisée et contrôlée par placebo appelée DAPPER. La durée de lessai était denviron une semaine. La totalité des 32 patients avaient reçu de lamifampridine pendant au moins 90 jours avant leur admission dans létude. Les patients ont été répartis aléatoirement pour poursuivre le traitement par lamifampridine ou pour passer graduellement au placebo sur une période de 3 jours. Dans le cas du critère dévaluation principal, soit le test chronométré du lever de chaise de Mathias (3TUG; mesure du temps quil faut à une personne pour se lever dune chaise, marcher 3 mètres, et revenir à la chaise, le tout effectué à trois reprises), une détérioration significative des fonctions a été observée après le retrait de lamifampridine. Les fonctions ont été rétablies chez les patients après la reprise du schéma par lamifampridine. Les principaux critères dévaluation secondaires étayaient également les résultats danalyse du critère dévaluation principal. Linnocuité à long terme du traitement par lamifampridine chez les patients atteints du SMLE est établie par une base de données de 162 patients qui, dans certains cas, ont reçu le médicament pendant plusieurs années par le biais de programmes daccès à des médicaments pour des motifs dordre humanitaire. Parmi les effets indésirables signalés lors de lutilisation à long terme du médicament figuraient les suivants : paresthésie/hypoesthésie, douleurs abdominales, infections, chutes, dyspepsie, nausées, pneumonie et arythmie. Certains des effets ayant entraîné labandon du traitement comprenaient les convulsions, les tremblements, la pneumonie, les chutes et la bradycardie.

Un des principaux problèmes dinnocuité associé à lutilisation de lamifampridine est la survenue de convulsions, qui ont été signalées chez 4 % des patients faisant partie du programme daccès élargi (pour des motifs dordre humanitaire). Le traitement par lamifampridine est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents de convulsions.

Des événements cardiaques ont été signalés pendant le traitement par lamifampridine. Sur les quelque 600 patients traités par le médicament dans le cadre de divers programmes, 57 ont présenté au moins un événement cardiaque, y compris la prolongation de lintervalle QT. Dans la base de données comptant 234 patients traités dans le cadre dun programme daccès pour des motifs dordre humanitaire, 25 ont présenté des événements indésirables (EI) cardiaques, notamment la fibrillation auriculaire, larrêt cardiaque, la tachycardie et les palpitations.

Lamifampridine est métabolisée/acétylée par le foie et son métabolite inactif est largement éliminé par les reins. Il nexiste aucune donnée contrôlée sur les effets de lamifampridine chez les patients atteints dinsuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, la monographie de produit de Ruzurgi contient des recommandations posologiques particulières fondées sur les renseignements limités disponibles pour les patients atteints dinsuffisance rénale ou hépatique.

Le SMLE Lambert-Eaton est extrêmement rare chez les enfants. Il ny a que 24 cas signalés de patients pédiatriques ayant reçu un diagnostic de SMLE à léchelle mondiale. Par conséquent, il est difficile dobtenir des données sur linnocuité et lefficacité pour cette population. La présente PDN ne renferme aucune donnée contrôlée sur linnocuité, lefficacité ou la pharmacocinétique/lexposition chez les patients pédiatriques atteints du SMLE. Pour appuyer lindication de Ruzurgi chez les enfants âgés de 6 ans et plus, lefficacité et linnocuité cliniques du produit ont été évaluées chez 7 patients pédiatriques (< 18 ans) atteints du SMLE et traités par Ruzurgi dans le cadre de divers programmes daccès à des médicaments pour des motifs dordre humanitaire. Une amélioration des fonctions a été signalée, et les aspects étiologiques et physiopathologiques, le tableau clinique et la progression de la maladie étaient semblables à ceux observés chez les patients adultes atteints du SMLE. Bien quune amélioration des fonctions ait été signalée, 6 des 7 patients ont également présenté divers événements indésirables semblables à ceux notés chez les adultes, notamment un cas de palpitations. Aucun événement grave na été signalé. De plus, la voie de métabolisation et délimination de lamifampridine semble parvenir à maturité vers lâge de 4 ou 5 ans, et elle est identique chez les enfants et les adultes. Lefficacité de Ruzurgi chez les patients de 6 à 17 ans a également été étayée par des études pharmacocinétiques et de modélisation/simulation de population, où lexposition et la posologie chez les populations pédiatriques a été prédite au moyen dune mise à léchelle allométrique par le poids corporel en fonction des données sur lexposition et lefficacité chez les adultes.

La présente PDN ne comprenait pas les résultats de létude de cancérogénicité (date de fin prévue de létude : 2023-2024) ni de létude de toxicité chez des sujets jeunes (date de fin prévue : 2021-2022). En raison de la nature très rare du SMLE et du fait quau moins 600 patients ont été traités par lamifampridine au cours des 27 dernières années, les résultats de ces études nont pas été jugés essentiels pour linstant. Le promoteur sest engagé à fournir à Santé Canada les rapports définitifs des études lorsquils seront disponibles. Même sils ne sont pas essentiels à lautorisation de mise sur le marché, des renseignements sur linnocuité du sel phosphate damifampridine, accessibles au public, sont inclus dans la monographie de produit afin de sassurer quelle contient des renseignements connus pouvant être pertinents pour lutilisation optimale, sécuritaire et efficace de Ruzurgi.

Compte tenu du fait quil sagit dune maladie très rare et à la lumière des données sur linnocuité et lefficacité actuellement disponibles, Santé Canada estime que le profil avantages-risques-incertitudes de Ruzurgi (amifampridine) est favorable pour le traitement du SMLE chez les patients âgés de 6 ans et plus.