Sommaire de décision réglementaire portant sur Xenleta

Xenleta (acétate de léfamuline), un nouvel agent antibactérien semi-synthétique de la pleuromutiline, est le premier composé de la classe des antibiotiques de la pleuromutiline à être mis au point pour un usage systémique (voie orale et intraveineuse) chez lhomme.

Deux études pivots de non-infériorité de phase 3 multicentriques randomisées à double insu, contrôlées par double placébo et témoin actif et à groupes parallèles, soutiennent lautorisation de mise sur le marché de Xenleta pour le traitement de la pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (PAC) causée par des micro-organismes sensibles. Dans létude 3101, les patients ont été randomisés pour recevoir par voie intraveineuse le médicament Xenleta ou de la moxifloxacine (avec ou sans linézolide complémentaire) avec la possibilité de procéder à une administration orale de Xenleta ou de moxifloxacine, respectivement, après trois jours. Dans létude 3102, les patients ont été randomisés pour recevoir par voie orale le médicament Xenleta ou de la moxifloxacine.

Dans les deux études, Xenleta a affiché une efficacité non inférieure à la moxifloxacine pour le paramètre primaire des qui est le taux de réponse clinique précoce entre 72 et 120 heures après la première dose du médicament à létude dans la population pour les analyses en intention de traiter. Dans létude 3101, le taux de réponse clinique précoce était de 87,3 % dans le groupe Xenleta, et de 90,2 % dans le groupe de la moxifloxacine. Dans létude 3102, le taux de réponse clinique précoce était de 90,8 % dans le groupe Xenleta, et de 90,8 % dans le groupe de la moxifloxacine. Les taux de réponse clinique évaluée par le chercheur lors du contrôle de guérison (cest-à-dire de 5 à 10 jours après la dernière dose du médicament à létude) dans la population modifiée pour les analyses en intention de traiter et dans lensemble danalyse cliniquement évaluable lors du contrôle de guérison (principaux paramètres secondaires) ont confirmé les résultats obtenus avec le paramètre primaire.

Dans les études in vitro, la léfamuline a démontré une activité antibactérienne (exprimée en tant que CMI90, ou concentration nécessaire pour inhiber 90 % des isolats) contre les agents pathogènes des voies respiratoires les plus pertinents associés à la PAC et leurs isolats résistants.

La base de données principale sur linnocuité comprenait 641 patients atteints de PAC qui ont reçu au moins une dose de Xenleta par voie intraveineuse ou orale selon la posologie proposée dans les études pivots. Dans lanalyse des données regroupées, les réactions indésirables, les effets indésirables graves, labandon du traitement dû à des réactions indésirables et les décès étaient semblables entre les groupes de traitement. Dans létude 3101, les réactions indésirables les plus courantes étaient des réactions au point dinjection pendant la période de dosage par intraveineuse, tandis que, dans létude 3102, les réactions indésirables les plus courantes étaient des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement la diarrhée. Dans lanalyse des données regroupées sur linnocuité, les résultats des électrocardiogrammes (ECG) signalés comme des effets indésirables comprenaient un allongement de lintervalle QT (0,6 % Xenleta, 0,8 % moxifloxacine). De petits événements délévation hépatique relativement graves ont été observés, mais aucun patient soigné avec Xenleta ne répondait aux critères de laboratoire concernant les cas possibles de la loi de Hy. Selon les résultats détudes sur les animaux, Xenleta peut entraîner une nocivité fœtale lorsquil est administré à des femmes enceintes. Des études sur les animaux indiquent une concentration de la léfamuline dans le lait des rates en lactation.

Ladministration concomitante de Xenleta par voie orale avec des substrats du CYP3A4 sensibles qui prolongent lintervalle QT est contre-indiquée. Bien quune étude approfondie portant sur lintervalle QT nait pas été réalisée, lensemble des données était suffisant pour conclure que ladministration de léfamuline augmente le risque dallongement de lintervalle QT à des doses pertinentes sur le plan clinique. Ladministration concomitante de léfamuline par voie orale avec des substrats du CYP3A4 augmente lexposition de ces derniers.

Santé Canada a recommandé la délivrance dune autorisation de mise sur le marché de Xenleta pour le traitement des adultes atteints de PAC causée par : Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), y compris les multirésistants S. pneumoniae (MDRSP), Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae et Chlamydophila pneumoniae.