Sommaire de décision réglementaire portant sur Rozlytrek

Le cancer avec fusion TRK (tropomyosin receptor kinase, ou récepteur de la tropomyosine kinase) est un cancer génétiquement défini qui touche un groupe de tumeurs d’histologie variée présentant une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase, ou récepteur tyrosine kinase neurotrophique) oncogène, [c’est-à-dire une fusion du gène NTRK1, NTRK2 ou NTRK3] menant à la surexpression et à l’activation constitutive d’une protéine TRK (les protéines TRKA, TRKB et TRKC, respectivement). Selon les estimations, les fusions de gènes NTRK sont présentes dans jusqu’à 1 % de toutes les tumeurs malignes solides; cependant, leur prévalence varie considérablement selon le type de tumeur, allant d’une fréquence d’expression faible pour certains cancers fréquemment observés chez les adultes à une fréquence d’expression élevée pouvant atteindre 100 % pour certains types de cancers très rares pour lesquels la fusion du gène NTRK est considérée comme la caractéristique génétique déterminante.

Lagent antinéoplasique Rozlytrek (entrectinib) cible la famille des protéines tyrosine kinases réceptrices qui comprend les récepteurs de la tropomyosine kinase TRKA, TRKB et TRKC, ainsi que plusieurs autres tyrosine kinases.

Trois études cliniques en cours réalisées en mode ouvert, comportant un seul groupe de traitement et menées auprès d’une population totale de 54 patients adultes atteints d’un cancer de stade avancé ont servi à une analyse prédéterminée et intégrée des données sur l’efficacité visant à évaluer Rozlytrek dans le traitement de sujets porteurs d’une tumeur solide extracrânienne présentant une fusion du gène NTRK. Les tumeurs les plus fréquentes étaient le sarcome, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome salivaire analogue des carcinomes sécrétoires mammaires (tumeurs des glandes salivaires) et le cancer du sein (principalement le cancer du sein sécrétoire). Les fusions du gène NTRK touchaient NTRK1 (chez 41 % des patients), NTRK2 (chez un patient) ou NTRK3 (chez 57 % des patients). Le taux de réponse global (TRG) (principal critère d’évaluation) était de 57 % [intervalle de confiance à 95 % (IC) : 43 %, 71 %]. La durée médiane de la réponse était de 10,4 mois. Chez les sept patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) mesurables au début de l’étude, le taux de réponse intracrânienne objective était de 57 % (IC à 95 % : 18 %, 90 %). Chez les 6 patients adultes porteurs de tumeurs cérébrales primitives dans les trois études (données non incluses dans l’analyse prédéterminée), on a observé une réponse partielle non durable (2,8 mois).

Quatre études comptant un seul groupe de patients ont permis d’intégrer à l’analyse des données sur l’innocuité une population de 355 adultes et enfants atteints de cancers avancés hétérogènes et présentant ou non une fusion du gène NTRK. Les effets indésirables liés au traitement les plus souvent observés (≥ 20 %) étaient, par ordre décroissant de fréquence, la constipation, la dysgueusie, la fatigue, les étourdissements, la diarrhée, les nausées, la dyspnée, l’œdème périphérique et l’anémie. Les principaux risques graves relevés étaient la neurotoxicité, l’insuffisance cardiaque congestive, l’allongement de l’intervalle QT, les troubles de la vue, les fractures, l’hyperuricémie, l’élévation des résultats des tests de laboratoire, l’anémie et la neutropénie. Le profil d’innocuité de l’entrectinib était généralement comparable entre les sous-groupes sauf dans le cas des fractures, qui ont été observées plus fréquemment chez les enfants comparativement aux adultes (23 % et 5 % respectivement). 

Le regroupement des données sur l’efficacité pour appuyer une indication indépendante du type de tissu pour Rozlytrek tient compte de la rareté du cancer avec fusion TRK et de l’hétérogénéité des tumeurs représentées dans la présente analyse. L’indication indépendante du type de tissu est étayée par la puissance de la justification scientifique appuyant l’hypothèse selon laquelle l’inhibition des kinases TRK provoquerait la régression des tumeurs présentant une fusion NTRK; la puissance des données non cliniques à l’appui; les réponses cliniquement significatives et durables observées pour une variété de types de tumeurs présentant une grande diversité de fusions NTRK; et l’autorisation récente du larotrectinib, un autre inhibiteur de kinases TRK, pour une indication indépendante du type de tumeur. Cependant, en raison de la petite taille de l’échantillon de données intégrées aux fins d’analyse de l’efficacité et de la durée limitée du suivi, il n’a pas été possible de caractériser adéquatement tous les types de tumeurs et tous les partenaires de fusion du gène NTRK, et la durée de la réponse n’a pas été entièrement caractérisée. De plus, l’efficacité chez les patients porteurs de tumeurs cérébrales primitives et l’innocuité chez les enfants n’ont pas été établies. De façon globale, Santé Canada estime que, pour une indication indépendante du type de tumeur chez les adultes, une extrapolation des résultats sur l’efficacité liés à d’autres types de tumeurs extracrâniennes et partenaires de fusion du gène NTRK est acceptable dans le contexte de la fourniture de l’accès à un nouveau médicament prometteur à des patients atteints d’un cancer avancé avec fusion du gène TRK pour lesquels il n’existe aucune option de traitement satisfaisante.

Le profil d’innocuité de l’entrectinib est jugé acceptable dans le contexte d’une maladie qui menace le pronostic vital pour laquelle il n’existe aucune option de traitement satisfaisante. Cependant, étant donné que l’entrectinib n’est pas un inhibiteur sélectif des protéines TRK, son profil d’innocuité est attribuable à un certain nombre d’effets non voulus, en plus de ceux qui sont liés à l’inhibition des protéines TRK, et son profil de risque est donc plus large que celui du larotrectinib, un inhibiteur sélectif des protéines TRK.

Hoffmann-La Roche Limitée a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) associés à Rozlytrek. Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Ce PGR vise à décrire les problèmes d’innocuité connus ou potentiels, à présenter le plan de surveillance prévu et, au besoin, à décrire les mesures qui seront prises pour réduire au minimum les risques liés au produit.

Santé Canada a recommandé la délivrance d’une autorisation de mise en marché assortie de conditions concernant Rozlytrek pour le traitement des patients adultes porteurs de tumeurs extracrâniennes avancées présentant une fusion du gène NTRK (y compris les patients ayant des métastases cérébrales) pour lesquelles il n’existe aucune option de traitement satisfaisante, dans l’attente de nouveaux résultats permettant d’attester ses avantages cliniques. Hoffmann-La Roche Limitée s’est engagé à fournir deux rapports définitifs faisant suite aux essais de confirmation pour attester les données sur l’efficacité de l’entrectinib et fournir plus de détails à ce sujet (y compris les résultats pour d’autres types de tumeurs), ainsi que les résultats d’analyses supplémentaires de l’innocuité pour mieux caractériser les risques cardiaques et de fractures ainsi que leurs séquelles chez les patients exposés à l’entrectinib.