Sommaire de décision réglementaire portant sur Arazlo

Santé Canada estime que le profil avantages-méfaits-incertitudes d’Arazlo (lotion de tazarotène, 0,045 % p/p) est favorable au traitement topique de l’acné vulgaire chez les patients âgés de 10 ans et plus.

L’indication est corroborée par les résultats de deux études multicentriques de phase III, à répartition aléatoire, à double insu et comparatives à une lotion d’excipient chez des patients âgés de 10 ans et plus présentant un diagnostic clinique d’acné vulgaire modéré à grave (c.-à-d., les études V01-123A-301 et V01-123A-302). Les études étaient identiques en tous points quant à leur conception, leur méthodologie et l’analyse des données, mais elles ont été menées dans différents centres d’études aux États-Unis et avec des sujets différents. Dans les deux études, 1 614 sujets ont été répartis aléatoirement, dont 799 patients traités avec Arazlo et 815 patients traités avec une lotion d’excipient. Les trois critères d’évaluation co-principaux d’efficacité étaient (i) le succès thérapeutique sur l’Échelle d’évaluation globale de la gravité (EGSS), (ii) la variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires et (iii) la variation absolue du nombre de lésions inflammatoires. Tous les critères de l’efficacité ont été évalués à la semaine 12. Le succès thérapeutique selon l’échelle EGSS était défini comme étant une amélioration d’au moins deux échelons par rapport aux valeurs initiales et une évaluation de la peau sur l’échelle EGSS comme n’ayant « aucune lésion » (0) ou « pratiquement aucune lésion » (1). Une différence ≥ 10 % par rapport à la lotion d’excipient pour les trois critères d’évaluation co-principaux d’efficacité a été définie comme étant cliniquement significative.

Dans les deux études de phase III et dans l’analyse intégrée, Arazlo a montré à la semaine 12 des résultats significativement supérieurs sur les plans statistique et clinique (différence statistiquement significative de ≥ 10 %) pour les trois critères d’évaluation co-principaux par comparaison avec la lotion d’excipient. Plus précisément, une proportion beaucoup plus élevée de patients ont obtenu un succès thérapeutique en fonction des résultats selon l’échelle EGSS (Arazlo : 30,37 %; lotion d’excipient : 17,85 %, résultats de l’analyse intégrée), une variation absolue moyenne significativement réduite du nombre de lésions non inflammatoires (Arazlo : -23,1 lésions par rapport aux valeurs initiales; lotion d’excipient : -16,4), et une variation absolue moyenne significativement réduite du nombre de lésions inflammatoires (Arazlo : -16,3; lotion d’excipient : -13).

L’indication proposée incluait les patients de moins de 12 ans, un groupe d’âge pour lequel l’utilisation du tazarotène n’a pas été autorisée au Canada. Par conséquent, Santé Canada a demandé qu’une analyse a posteriori du sous-groupe soit effectuée pour les patients âgés de moins de 12 ans, de 12 ans à moins de 18 ans et de 18 ans et plus. Les trois critères d’évaluation co-principaux ont été satisfaits chez les patients âgés de 12 ans et plus; toutefois, dans le cas du sous-groupe de patients âgés de 10 ans à moins de 12 ans, alors qu’un effet numériquement plus important a été constaté pour Arazlo comparativement à la lotion d’excipient, l’importance statistique n’a pas été atteinte en raison du petit nombre de sujets inscrits dans ce groupe d’âge (Arazlo : 14 patients de moins de 12 ans dans les deux études de phase III, ce qui représente 1,8 % de la population étudiée). Cela étant dit, l’efficacité chez les adolescents pourrait être extrapolée aux préadolescents en se basant sur les principes de la directive E11 de l’International Conference on Harmonisation (l’ICH) des exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain, y compris le fait que la physiopathologie et l’évolution de l’acné vulgaire sont comparables chez ces groupes d’âge pédiatrique et que le mode d’action du médicament est susceptible d’être comparable chez ces groupes d’âge pédiatrique. Par conséquent, on s’attend à ce que la réponse à la lotion Arazlo dans le sous-groupe des 10 ans à moins de 12 ans soit comparable à celle de la cohorte d’âge pédiatrique de 12 ans à < 18 ans.

Le tazarotène a une longue histoire d’usage topique et a un profil d’innocuité bien établi pour le traitement de l’acné vulgaire chez les patients de 12 ans et plus. Selon les études présentées, Arazlo était bien toléré. Dans les deux essais de phase III, 799 ont reçu au moins 1 dose d’Arazlo; toutefois, 779 ont fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité après la date de référence et ont été inclus dans l’ensemble de données sur l’innocuité. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient associés à des réactions au site d’application, notamment de la douleur, de la sécheresse, de l’érythème, de l’exfoliation, du prurit et de l’irritation. Les études incluaient par ailleurs des évaluations actives de l’innocuité et de la tolérabilité cutanées chez ces sujets qui ont montré des taux d’incidence et de gravité plus élevés d’érythème, de desquamation, de sensation de brûlure, de picotements et de démangeaisons dans le groupe Arazlo que dans le groupe Excipient. Ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et sont couramment signalés avec le tazarotène et d’autres médicaments à usage topique contre l’acné appartenant à la classe des rétinoïdes. Bien que les études soumises n’aient pas identifié de signaux d’innocuité propres au groupe d’âge des préadolescents, l’absorption du tazarotène et l’exposition systémique étaient toujours plus élevées chez les patients préadolescents que chez les patients adolescents. Compte tenu de l’incertitude quant à l’innocuité d’Arazlo dans le groupe d’âge des préadolescents de 10 ans à moins de 12 ans en raison de la petite taille de l’échantillon, de l’exposition systémique plus élevée par rapport aux groupes d’âge des adolescents et des adultes et des caractéristiques établies des rétinoïdes, dont le tazarotène, sur le plan de la toxicité reproductive et développementale, l’indication d’Arazlo pour les préadolescents comprend une recommandation visant à restreindre l’emploi d’Arazlo au visage, ce qui devrait atténuer l’exposition systémique dans le groupe d’âge des préadolescents. Dans l’ensemble, les risques associés à Arazlo sont considérés comme gérables au moyen de l’indication modifiée pour le groupe d’âge des préadolescents et à l’insertion d’avertissements et de mises en garde pertinentes dans la monographie de produit. 

Dans l’ensemble, les avantages prévus d’Arazlo devraient l’emporter sur ses risques dans les conditions d’usage recommandées dans la monographie de produit d’Arazlo (lotion de tazarotène, 0,045 % p/p).