Sommaire de décision réglementaire portant sur Vablys

Vablys (comprimé intravaginal de chlorure de déqualinium de 10 mg) est un nouveau traitement proposé au Canada pour la vaginose bactérienne chez les femmes adultes, qui utilise un ammonium quaternaire actif connu avec une faible spécificité connue du site cible. Il est nécessaire davoir des produits thérapeutiques de remplacement pour le traitement de la vaginose bactérienne au Canada en raison des inconvénients associés à un potentiel de développement dune résistance aux antibiotiques. Les antiseptiques tels que Vablys représentent une alternative viable aux antibiotiques conventionnels pour le traitement de cette maladie.

Au cours de lexamen de la PDN initiale, le volet non clinique de lexamen a été mené à terme et jugé acceptable. Dans lensemble, les données non cliniques suggèrent que le chlorure de déqualinium exerce son activité antimicrobienne contre un large éventail dagents pathogènes localement après application vaginale. De plus, il semble bien toléré après ladministration par voie vaginale (aucun effet secondaire systémique ou toxicologique pertinent na été signalé) et labsorption vaginale est jugée probablement faible daprès les données disponibles. Les données non cliniques nont soulevé aucun problème en matière dinnocuité qui serait rédhibitoire à lautorisation de Vablys pour lindication proposée. À ce stade-ci, la monographie de produit (MP) a été révisée lors de lexamen afin dassurer lexactitude de linformation produite et de saisir les limites des données.

La section Pharmacologie clinique dégalement été examinée et généralement jugée acceptable. Il y a eu une certaine indication dune distribution systémique (quoique limitée), ce qui contrastait avec les constatations non cliniques. Ces écarts ont depuis été corrigés par des révisions apportées à la Monograph de Produit (MP).

Toutefois, comme mentionné précédemment, quelques lacunes et omissions majeures de la présentation ont été relevées au cours de lexamen de linnocuité et de lefficacité cliniques. Ces lacunes comprenaient, par exemple, le défaut de présenter des rapports détudes cliniques jugées pertinentes à lévaluation de linnocuité et de lefficacité. Par ailleurs, une consultation biostatistique a révélé que les résultats danalyses prédéterminées et a posteriori du promoteur étaient insuffisants pour confirmer lefficacité de Vablys par rapport au comparateur actif et quune justification adéquate pour le choix de la marge de non-infériorité de 15 % navait pas été transmise. Par conséquent, un avis dinsuffisance a été délivré le 29 avril 2020 conformément à la ligne directrice de Santé Canada sur la gestion des présentations de drogues (juillet 2019).

En août 2020, le promoteur a transmis une réponse à lavis dinsuffisance. À la suite dune réévaluation de létude pivot 380104, il a été jugé acceptable quune seule étude pivot bien menée soit suffisante pour établir linnocuité et lefficacité compte tenu des analyses a posteriori montrant la sensibilité et la robustesse de lessai. Les deux études cliniques de soutien, le profil dinnocuité de longue date du médicament, lhistorique de lutilisation clinique et le type de médicament (c.-à-d. agent antiseptique) suffisaient à établir linnocuité.

Létude pivot a montré que Vablys nest pas inférieur à la crème vaginale de clindamycine pour la variable primaire defficacité, le taux de guérison clinique de 3 à 14 jours après la fin du traitement. Pour ce qui est de la durabilité de leffet, des taux de guérison de 2 à 6 semaines après la fin du traitement avec Vablys étaient au moins aussi élevés que ceux obtenus avec la clindamycine, indiquant une fois de plus la non-infériorité de Vablys par rapport à la clindamycine. La plupart des variables secondaires de lefficacité étaient également favorables à la variable primaire, sans différences apparentes entre les groupes étudiés. Les analyses a posteriori ont indiqué que Vablys nétait pas inférieur à la clindamycine à la marge de non-infériorité de 15 % du taux total de non-défaillance. Il a également été conclu que la marge de non-infériorité de 15 % était adéquatement justifiée et statistiquement valide. Par conséquent, les données probantes tirées des analyses a posteriori appuient fermement la conclusion que Vablys nest pas inférieur à la clindamycine.

Quant à linnocuité de Vablys, les études cliniques permettent de conclure quil est bien toléré. Les incidences globales deffets indésirables et les effets indésirables liés au médicament étaient inférieurs pour Vablys par rapport à la clindamycine. Lévaluation de rapports spontanés provenant dune vaste expérience post-commercialisation confirme que la plupart des événements actuellement signalés avec lutilisation de Vablys sont des signes et des symptômes locaux mineurs. Le seul risque notable qui a été identifié avec lutilisation de Vablys est le potentiel dulcération ou de macération vaginale, particulièrement avec des doses plus élevées et une durée de traitement plus longue. On a résolu cette question en réduisant la dose recommandée et en limitant la durée du traitement à celle qui est actuellement proposée et utilisée dans létude pivot. Le risque est par ailleurs atténué par la contre-indication de la monographie de produit concernant une ulcération préexistante de lépithélium vaginal et de la portion vaginale du col utérin.

Les ulcérations de lépithélium vaginal peuvent survenir chez les patientes dont lépithélium vaginal est déjà endommagé, par exemple, en raison dun déficit en œstrogènes. Santé Canada ne dispose daucune donnée permettant daffirmer que linnocuité de Vablys chez les femmes de plus de 55 ans a été établie. Par conséquent, Santé Canada na pas autorisé une indication dusage pour les femmes de plus de 55 ans.

En ce qui concerne linnocuité après la mise sur le marché, le comprimé vaginal de chlorure de déqualinium (Fluomizin) est commercialisé en Europe depuis 1993 et, à ce jour, plus de 30 millions de patientes y ont été exposées. Le taux des déclarations dévénements indésirables systémiques graves (dyspnée, crise avec hypertension) est minime. La Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) a examiné les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) fournis dans la présente PDN, couvrant 12 années de données récentes sur linnocuité après la mise en marché. Aucune nouvelle information sur linnocuité du déqualinium pour usage vaginal na été trouvée à partir de ces examens. La pyrexie, la cystite, les réactions dhypersensibilité, comme les réactions allergiques avec des symptômes tels que lurticaire, lérythème, lexanthème, la tuméfaction, léruption cutanée ou le prurit, sont indiquées dans la section des effets indésirables post-commercialisation de la MP canadienne. En se fondant sur le profil dinnocuité du médicament, la DPSC na pas recommandé que le promoteur présente un plan de gestion des risques (PGR).

Daprès lévaluation globale de linnocuité et de lefficacité selon linformation soumise, le profil avantages-méfaits-incertitudes de Vablys est considéré comme favorable lorsque le médicament est administré à des patientes en respectant les conditions indiquées sur létiquette. Vablys est un médicament efficace et bien toléré pour le traitement de la vaginose bactérienne chez les femmes adultes, qui autrement serait traitée avec des antibiotiques conventionnels.

En ce qui a trait aux évaluations de la qualité et de létiquetage, le promoteur a répondu à toutes les questions soulevées lors de lexamen. La recommandation finale de la Division des nouveaux médicaments (DNM) en faveur dun avis de conformité a été délivrée le 5 juillet 2021. La dernière monographie de produit approuvée après lexamen clinique, de la qualité et de létiquetage est datée du 15 juillet 2021.