Sommaire de décision réglementaire portant sur Pemazyre

La principale source favorable à l’innocuité et à l’efficacité pour l’indication proposée était un essai de phase II comparative d’études indépendantes FIGHT-202 chez des patients présentant des réarrangements spécifiques du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2). La population d’efficacité était composée de 107 patients présentant des cholangiocarcinomes à un stade localement avancé ou métastatique, traités antérieurement et qui avaient subi une fusion ou un réarrangement du gène du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), tel que déterminé par un essai clinique. On a prédit que les fusions et autres réarrangements dans le cadre admissible auraient un point de rupture dans l’intron 17/exon 18 du gène FGFR2, laissant le domaine de la kinase FGFR2 intact. Les patients ont reçu du Pemazyre dans le cadre de cycles de 21 jours, consistant en une dose de 13,5 milligrammes (mg) administrée une fois par jour par voie orale pendant 14 jours, suivie de 7 jours sans thérapie. Le Pemazyre a été administré jusqu’à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Le pronostic pour les cholangiocarcinomes est généralement mauvais en raison de la nature agressive de la maladie, du manque d’options thérapeutiques efficaces et du stade tardif où la maladie est généralement diagnostiquée. Historiquement, la littérature publiée faisant état des résultats de diverses thérapies de deuxième intention démontre des taux de réponse globale (TRG) de moins de 10 % pour les traitements de deuxième intention ou plus tard dans des cas de cholangiocarcinomes à un stade avancé, et une survie estimée à seulement 5 à 6 mois dans cette configuration. Dans ce contexte, le TRG de 35,5 % et la durée de la réponse (DR) de 9,1 mois signalés démontrent un avantage cliniquement significatif. Après une durée médiane de traitement de 6,0 mois et une durée médiane de suivi de l’efficacité de 15,4 mois, il y a eu un taux de réponse objective (TRO) confirmé cliniquement significatif, tel qu’évalué par le comité indépendant de révision (CIR), de 35,5 % (intervalle de confiance [IC] de 95 %) : [27 %, 45 %]), y compris 3 réponses complètes (RC) et 35 réponses partielles (RP). L’étude a atteint le seuil prédéterminé pour un résultat positif, qui exigeait que la limite inférieure de l’IC de 95 % pour le TRG soit supérieure à 15 %. Les réponses détectées semblaient durables, présentant une durée médiane de réponse (DR) de 9,1 mois (IC à 95 % : 6,0 mois, 14,5 mois), tel qu’évaluée par le CIR. Les analyses de sous-groupes, bien que statistiquement non significatives, ont démontré des données sur le TRG cohérentes et favorables, avec un IC de 95 % de chaque groupe de participants appartenant aux sous-groupes chevauchant l’IC de 95 % pour tous les participants présentant une fusion ou un réarrangement admissible du FGFR2. Dans l’ensemble, ces données sur l’efficacité tirées de l’étude FIGHT-202 procurent des données probantes prometteuses d’un avantage cliniquement significatif du pémigatinib dans l’indication proposée; toutefois, des critères d’évaluation temps-à-événement d’un essai de phase III à répartition aléatoire en cours sont nécessaires pour confirmer l’avantage clinique suggéré par l’efficacité signalée de l’essai FIGHT-202.

L’analyse des données primaires de l’innocuité du pémigatinib selon le schéma posologique proposé était fondée sur tous les patients inscrits à l’étude de phase II FIGHT-202, sans égard au statut d’altération du gène FGFR2 (nombre de sujets (N)  = 146). Comme tous les participants ont reçu le pémigatinib selon le même schéma posologique et que le statut du FGFR ne devrait pas avoir d’incidence sur le profil d’innocuité du pémigatinib, la population globale de l’étude a été considérée comme la plus appropriée pour l’analyse des données primaires sur l’innocuité. Ces données sur l’innocuité ont été étayées par un profil d’innocuité cohérent révélé dans les données intégrées sur l’innocuité des patients traités par monothérapie au pémigatinib dans le cadre des études du programme de développement clinique (N = 466); cependant, seules les données des 146 patients de l’étude FIGHT-202 ont été incluses dans l’étiquette sur l’innocuité de la version finale de la monographie de produit de Pemazyre.

Dans l’étude pivot FIGHT-202, les réactions indésirables les plus fréquentes étaient compatibles avec d’autres inhibiteurs du FGFR2. On s’attendait à ce que l’hyperphosphatémie soit due à l’effet pharmacodynamique du pémigatinib et elle était l’effet indésirable apparu pendant le traitement (EIAT) le plus souvent signalé chez 60 % des patients. Les élévations de la teneur sanguine en phosphate n’étaient associées à aucune séquelle clinique dans l’essai pivot. Les effets indésirables de l’hyperphosphatémie ont été principalement gérés par l’interruption de doses (3,6 %), la réduction des doses (0,9 %) et un traitement pour abaisser les taux de phosphate (29 %).

Des événements indésirables graves (EIG) se sont produits chez 45 % des patients. Des interruptions de doses et des réductions de doses en raison d’événements indésirables se sont produites chez 43 % et 14 % des patients, respectivement; le plus souvent dû à une stomatite, à une érythrodysesthésie palmoplantaire, à une arthralgie et à la fatigue. Des événements indésirables de grade ≥ 3 ont été signalés chez 64 % des patients. L’événement indésirable de grade ≥ 3 le plus souvent signalé était l’hypophosphatémie; souvent signalé pendant la phase de non-traitement d’une semaine du schéma posologique recommandé. Aucun des événements n’était grave ou n’a entraîné une interruption ou une réduction des doses. La monographie de produit (MP) de Pemazyre recommande l’arrêt de la thérapie de réduction du phosphate et de l’ajustement du régime alimentaire pendant les pauses du traitement au pémigatinib, ou si le taux de phosphate sérique chute sous les seuils habituels, afin de gérer l’hypophosphatémie.

Les occurrences de décollement séreux de la rétine (DSR) sont les événements indésirables connus associés aux inhibiteurs du FGFR2 et ont entraîné l’arrêt de la prise de pémigatinib chez 0,4 % des patients, l’interruption de doses chez 1,7 % des patients et une des doses chez 0,4 % des patients. Une surveillance systématique, y compris au moyen d’une tomographie par cohérence optique (TCO), pour détecter le DSR asymptomatique n’a pas été effectuée dans le cadre d’études cliniques sur le pémigatinib; par conséquent, l’incidence de DSR asymptomatique avec Pemazyre n’est pas connue. Cependant, des examens ophtalmologiques de base et la surveillance systématique des troubles de la vue ont constitué des mesures importantes d’atténuation des risques au cours de l’étude pivot et sont recommandés dans la Monographie de produit (MP). Afin de gérer le risque de DSR, la MP de Pemazyre renferme des références à du matériel pédagogique à l’intention des médecins concernant le diagnostic et la gestion du DSR.

Dans l’ensemble, le profil avantages-risques-incertitudes du pémigatinib pour le traitement d’adultes présentant des cholangiocarcinomes non résécables à un stade avancé ou métastatique, traités antérieurement, avec une fusion ou un autre réarrangement du gène du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) est jugé acceptable, les effets indésirables pouvant être gérés tout au long de l’application d’une réduction des doses de pémigatinib, de l’arrêt temporaire du traitement ou de soins médicaux standard. Compte tenu de la gravité de la maladie, l’autorisation de cette indication est régie par la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C); ces données doivent être confirmées dans l’étude de phase III à répartition aléatoire INCB54828-302 en cours.

L’avis d’admissibilité (daté du 6 août 2021) indiquait que le rapport final de l’étude INCB54828-302 est requis au titre d’engagement après l’autorisation, ainsi que d’engagements de surveillance après la mise sur le marché, conformément aux recommandations de la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC).

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.