Sommaire de décision réglementaire portant sur Wakix

Le promoteur a présenté trois essais pivots pour appuyer l’efficacité et l’innocuité de pitolisant. Les essais Harmony I (étude 07-03) et Harmony Ibis (étude 09-15) ont été présentés pour appuyer l’efficacité de pitolisant dans la réduction de la somnolence diurne excessive chez les patients atteints de narcolepsie. Ces deux essais étaient d’une durée de 8 semaines, et la dose maximale était de 40 milligrammes (mg) dans l’étude 07-03 et de 20 mg dans l’étude 09-15. L’étude 07-03 était un essai comparatif randomisé à double insu dans lequel les patients étaient répartis dans trois groupes de traitement : 30 patients recevant un placebo, 31 patients recevant le pitolisant et 33 patients recevant le modafinil. L’étude 09-15 était également un essai comparatif randomisé à double insu qui comprenait 66 patients recevant le pitolisant, 32 patients recevant un placebo et 68 patients recevant le modafinil. Ces essais ont montré une différence statistiquement et cliniquement significative dans le score à l’échelle de somnolence d’Epworth entre les patients traités par le pitolisant et ceux ayant reçu le placebo, depuis le début de l’étude jusqu’à la période suivant le traitement. Bien que ces deux essais aient montré une amélioration statistiquement significative chez les patients traités par le pitolisant comparativement à ceux recevant le placebo, les analyses prédéterminées n’ont pas permis d’établir la non-infériorité de pitolisant par rapport à modafinil. Le troisième essai pivot, Harmony CTP (étude 11-05), s’agissait d’un essai comparatif randomisé à double insu, comprenant 51 patients dans le groupe placebo et 54 patients dans le groupe recevant le pitolisant. Cette étude a été présentée pour appuyer l’efficacité de pitolisant dans la réduction de la fréquence hebdomadaire de la cataplexie chez les patients atteints de narcolepsie de type I comparativement au placebo et différait des études 07-05 et 09-15 en comportant un critère d’évaluation principal différent et deux groupes de traitement. L’étude 11-05 a montré une différence statistiquement et cliniquement significative dans la réduction de la fréquence des événements hebdomadaires de cataplexie chez les patients traités par le pitolisant comparativement à ceux recevant le placebo. La diminution des attaques quotidiennes (et non hebdomadaires) de cataplexie, un critère d’évaluation secondaire de l’étude 07-03, a montré une diminution cliniquement et statistiquement significative chez les patients recevant le pitolisant, confirmant ainsi les résultats obtenus avec le critère d’évaluation de l’étude 11-05.

La monographie de produit canadienne fait état des préoccupations relatives à l’innocuité qui ont été identifiées dans les études pivots chez les patients atteints de narcolepsie recevant un traitement par le pitolisant. L’utilisation de pitolisant est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et elle n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Les patients recevant le pitolisant doivent être surveillés afin d’identifier une exposition accrue pouvant découler de l’une des situations suivantes : une altération de la fonction hépatique ou rénale, une utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner une prédisposition à une exposition accrue ou un polymorphisme de métaboliseur lent du cytochrome P450 (CYP) 2D6. De plus, le pitolisant entraîne un allongement de l’intervalle QTc qui est proportionnel à la concentration, et cet effet a été caractérisé dans deux études d’évaluation d’ECG. D’autres préoccupations relatives à l’innocuité de pitolisant comprennent les événements neurologiques, tel que les maux de tête et l’insomnie. Le pitolisant présente un risque d’effet proconvulsif. Il doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques, car des cas de dépression ont été signalés dans les essais cliniques et lors de la surveillance après la mise en marché. Parmi les effets indésirables graves figurent la dépression et les affections gastro-intestinales. Des renseignements sur les effets indésirables courants figurent dans la monographie de produit canadienne.

Dans l’ensemble, le programme pharmacologique et pharmacocinétique (PK) appuyant le pitolisant est exhaustif, a été examiné et est compatible avec les lignes directrices internationales. Les examens réglementaires réalisés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été fournis à Santé Canada par le promoteur aux fins d’examen et sont cohérents avec la revue de Santé Canada. La revue des renseignements non-clinique n’a relevé aucune préoccupation majeure relative à l’innocuité.

L’examen de la pharmacologie clinique a révélé que l’exposition au pitolisant est accrue chez les métaboliseur lents, les patients présentant une insuffisance rénale, quel que soit le degré de celle-ci, et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Des données pharmacocinétiques limitées étaient disponibles pour les sujets âgés. Cependant, certaines données semblaient indiquer que les personnes âgées étaient susceptibles de subir une exposition accrue en raison d’une clairance rénale diminuée. De plus, des données révèlent que le pitolisant est un inducteur faible du CYP3A4 et pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Des études chez les animaux indiquent que le pitolisant présente des marges de sécurité satisfaisantes lorsque les concentrations plasmatiques aux doses sans effet nocif observé (DSENO) sont comparées aux concentrations plasmatiques chez des humains recevant un traitement chronique à des doses thérapeutiques. Les métabolites qui ont eu des effets convulsivants chez le rat étaient non détectables ou présents à de faibles concentrations chez l’humain. Bien qu’une étude sur le risque d’abus chez l’humain semble indiquer qu’il est peu probable que le pitolisant présente un risque d’abus, une incertitude demeure lorsque le médicament est administré à des doses élevées, qui peuvent entraîner un sentiment d’euphorie. En raison de cette observation, ainsi que des préoccupations quant à la méthodologie employée dans le plan de l’étude sur le risque d’abus chez l’humain et des problèmes soulevés relativement aux données des études non cliniques sur le risque d’abus, des énoncés relatifs au risque d’abus figurent dans la monographie de produit canadienne.

En ce qui concerne l’examen toxicologique, les études à doses répétées chez le rat et le singe ont fourni une marge de sécurité proche ou inférieure à la dose thérapeutique attendue. Les données indiquent que le pitolisant ne présente aucun potentiel génotoxique ou cancérogène. Les études de toxicité pour la reproduction et le développement ont révélé des préoccupations possibles relatives à la conception, à la grossesse, à l’allaitement et au développement de la progéniture. Ces risques potentiels ont été atténués par l’ajout d’énoncés appropriés dans la monographie de produit canadienne.

Les renseignements manquants sont les suivants : les données sur l’innocuité et l’efficacité à long terme, ainsi que les données sur l’utilisation de pitolisant chez les enfants et les personnes âgées et chez les populations présentant des affections concomitantes comme des maladies cardiovasculaires ou des troubles psychiatriques. Un plan de gestion des risques (PGR) a été soumis à l’examen de la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) et jugé acceptable.

Dans l’ensemble, l’évaluation du profil avantages-méfaits-incertitudes de pitolisant est jugée favorable pour le traitement de la somnolence diurne excessive et de la cataplexie chez les patients adultes atteints de narcolepsie.