Sommaire de décision réglementaire portant sur Mar-Phytonadione

Les renseignements fournis avec la présentation initiale ne satisfaisaient pas aux exigences relatives à une présentation fondée sur des données de tierces parties. Spécifiquement, une revue systématique de la littérature pertinente à l’indication proposée n’a pas été fournie et les articles scientifiques présentés ont été jugés inadéquats. Un avis d’insuffisance a donc été émis le 22 avril 2020.

Les articles scientifiques supplémentaires déposés par le promoteur en réponse à l’avis d’insuffisance n’ont pas été jugés adéquats pour permettre à Santé Canada de tirer une conclusion concernant le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes au sujet de Mar-Phytonadione. Le promoteur n’a pas non plus fourni d’évaluation critique des références présentées ni mené d’examen ou de méta-analyse de type Cochrane pertinentes, malgré qu’il s’agissait de la seule objection majeure dans l’avis d’insuffisance. Un avis d’insuffisance-lettre de retrait a ensuite été recommandé. 

Les lacunes supplémentaires suivantes ont été relevées et incluses dans l’avis d’insuffisance-lettre de retrait :

• Données inadéquates pour confirmer la bioéquivalence des formulations utilisées dans les références pivots supportant la formulation proposée pour la commercialisation

Le critère no. 3 de la ligne directrice de Santé Canada sur les présentations fondées sur des données de tierces parties (2015) stipule que, conformément à l’exigence de l’alinéa C.08.002(2)m) du Règlement sur les aliments et drogues, une telle présentation doit contenir des données pharmaceutiques ou de biodisponibilité comparables et probantes pour établir que le produit utilisé dans les études présentées est représentatif du produit commercial proposé. La ligne directrice énonce aussi clairement que les études cliniques tirées de la littérature scientifique et incluses dans la présentation ne seront pas suffisantes pour établir l’innocuité et l’efficacité cliniques exigées par le Règlement, à moins qu’il ne soit démontré que le produit commercial proposé aura le même effet in vivo que le produit utilisé dans les études publiées. Les données présentées par le promoteur n’étaient pas suffisantes pour confirmer que le produit de référence administré dans le cadre des études de bioéquivalence pivots (c.-à-d. comprimés de Mephyton 5 milligrammes (mg) [Valeant Pharmaceuticals North America LLC]) est le même que les produits administrés dans les articles pivots soumis. De plus, les données présentées n’étaient pas suffisantes pour confirmer que les comprimés de Mephyton 5 mg (Valeant Pharmaceuticals North America LLC) administrés dans le cadre des études de bioéquivalence pivots et les produits administrés dans les articles pivots sont les mêmes que le produit de référence américain actuel (comprimés de 5 mg de Mephyton fabriqués par Bausch Health Companies Inc. et distribués par Bausch Health US, LLC).

• Absence d’études de bioéquivalence non à jeun valides

Le promoteur recommandait que le Mar-Phytonadione soit pris avec des aliments afin d’optimiser sa biodisponibilité. Par conséquent, les études de biodisponibilité comparée menées dans des conditions non à jeun ont été considérées pivotales pour démontrer la bioéquivalence. Toutefois, l’intégrité des données des études soumises sur des sujets nourris a suscité des préoccupations importantes étant donné que la partie analytique de l’étude 714/14 et les parties clinique et analytique de l’étude PCLPL-048-18 ont été effectuées dans un établissement faisant l’objet d’une enquête pour infraction aux Bonnes pratiques cliniques. Les préoccupations relatives à l’intégrité des données concernant l’établissement invalident toute conclusion de bioéquivalence entre les comprimés de 5 mg de Mar-Phytonadione et le produit de référence étranger Mephyton 5 mg (Valeant Pharmaceuticals North America LLC).

• Absence d’études comparatives de l’effet alimentaire sur la biodisponibilité

Le promoteur a proposé l’existence d’un effet cliniquement significatif de la nourriture sur la biodisponibilité des comprimés de 5 mg de Mar-Phytonadione et du produit de référence États-Uniens (comprimés de 5 mg de Mephyton, Valeant Pharmaceuticals North America LLC) d’après des comparaisons entre les études 605/15 (étude de bioéquivalence à jeun), 714/14 et PCLPL-048-18 (études de bioéquivalence non à jeun). Ces comparaisons ont mené à la recommandation de prendre les comprimés de 5 mg de Mar-Phytonadione avec des aliments. Toutefois, les conclusions du promoteur concernant l’effet des aliments sur la biodisponibilité de Mar-Phytonadione sont fondées sur des comparaisons entre les études plutôt que sur des données d’une seule étude sur l’effet des aliments et les données considérées provenaient d’un établissement faisant l’objet d’une enquête pour des questions de conformité aux Bonnes pratiques cliniques et d’intégrité des données, tel que décrit ci-dessus.

En plus de l’absence de données de bioéquivalence adéquates entre les différents produits de référence, comme décrit ci-dessus, l’étiquetage des comprimés de 5 mg de Mephyton (Valeant Pharmaceuticals North America LLC) administrés dans le cadre des études de bioéquivalence pivots présentées ne comprenait pas d’information sur les effets des aliments sur les comprimés de Mephyton 5 mg ni de recommandation sur le moment de l’administration du produit par rapport à la prise de nourriture. L’information concernant l’effet des aliments sur la biodisponibilité du produit étudié dans les articles pivots n’a pas non plus été présentée. Les preuves de l’effet des aliments sont donc toujours requises et devraient être fondées soit sur les données publiées d’un produit de référence approprié, soit sur une nouvelle étude de biodisponibilité comparative bien conçue, qui utilise un produit de référence approprié et qui est menée et analysée dans un établissement fiable qui se conforme aux Bonnes pratiques cliniques d’International Council on Harmonisation (ICH) et n’a pas de problème connu d’intégrité des données.

Qualité 

Des problèmes ont été identifiés pendant l’examen préliminaire de la section chimie et fabrication et il a été recommandé qu’ils fassent partie de l’avis d’insuffisance-lettre de retrait.