Sommaire de décision réglementaire portant sur Albrioza

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie grave qui entraîne une atteinte sévère et qui met la vie en danger. Environ 3 000 Canadiens sont actuellement atteints de la SLA. Chaque année, environ 1 000 Canadiens meurent de la SLA et un nombre similaire de Canadiens reçoivent un diagnostic de SLA.

L’efficacité d’Albrioza dans le traitement de la SLA est étayée par Centaur, un essai clinique unique de phase II à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo, d’une durée de 24 semaines, visant à déterminer si Albrioza associé au traitement standard permettrait d’obtenir des résultats supérieurs comparativement au traitement standard employé seul. L’étude a recruté 137 patients dont les symptômes étaient apparus dans les 18 mois précédant l’étude et présentant une capacité vitale lente (CVL) ≥ 60 % de la capacité prévue; 89 patients ont été répartis aléatoirement dans un groupe traité par Albrioza et 48 dans un groupe traité par placebo.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité a été atteint, Albrioza procurant un ralentissement du déclin des scores à l’échelle d’évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised [ALSFRS-R]) par rapport au groupe placebo. Bien qu’une tendance favorable à Albrioza ait été observée, le seuil de signification statistique n’a été atteint pour aucun des critères d’évaluation secondaires par rapport au placebo, y compris le taux de déclin de la force musculaire (mesurée par le test précis de la force isométrique des membres [Accurate Test of Limb Isometric Strength, ATLIS]), les biomarqueurs de la mort cellulaire neuronale, la mesure de la fonction pulmonaire, la CVL mesurée, les taux de survie (délai avant le décès, trachéotomie/ventilation assistée permanente, trachéotomie) et l’hospitalisation.

Même si les données de l’unique essai de phase II sont prometteuses, compte tenu que le critère d’évaluation principal de l’efficacité a été atteint, elles n’ont pas été évaluées comme étant substantielles ou convaincantes. Certains problèmes concernant la réalisation de l’étude et les analyses tirées de l’essai Centaur ont limité l’interprétabilité et la robustesse des résultats, y compris la petite taille de l’échantillon; la courte durée de l’étude; les différences observées au début de l’étude en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et l’utilisation du riluzole et de l’édaravone; le taux supérieur d’instauration après le début de l’étude du traitement par l’édaravone ou le riluzole dans le groupe traité par Albrioza; l’hypothèse de linéarité du déclin fonctionnel au fil du temps dans l’analyse de la pente utilisée comme critère d’évaluation principal de l’efficacité, qui n’a pas été établie; la possible levée de l’insu attribuable à des événements gastro-intestinaux et au goût amer; les données manquantes à la semaine 24; et un taux d’abandon important. Il convient de noter que les patients recevant Albrioza ont été plus nombreux que ceux recevant un placebo à abandonner le traitement en raison d’événements indésirables et de la progression de la maladie, et que les patients recevant un placebo ont été plus nombreux à poursuivre le traitement jusqu’à la fin de l’essai. De plus, les résultats relatifs au critère d’évaluation principal étaient modestes; les résultats relatifs aux critères d’évaluation secondaires n’ont pas atteint le seuil de signification statistique; la perte de données en raison de décès n’a pas été comptabilisé dans l’analyse primaire; la trachéotomie et les hospitalisations ont été incluses dans la définition de la survie sans évaluation des décès pris isolément; et aucune amélioration de la survie n’a été observée à 24 semaines. En outre, puisque les données probantes étaient fondées sur une population ayant reçu un diagnostic récent et ayant une bonne fonction respiratoire, il n’a pas été possible de déterminer l’efficacité du traitement chez des patients présentant une maladie avancée.

L’objectif principal de la phase de prolongation ouverte en cours était d’évaluer l’innocuité à long terme d’Albrioza chez les patients ayant terminé la phase contrôlée par placebo de 24 semaines, qui avaient tous été traités par Albrioza. Dans les analyses des critères d’évaluation secondaire de l’efficacité, 56 patients répartis aléatoirement pour recevoir Albrioza dans l’étude principale ont été comparés à 34 patients répartis aléatoirement pour recevoir le placebo dans l’étude principale, même si ces derniers n’avaient pas été recrutés dans la phase de prolongation ouverte. Les critères comprenaient, en ordre hiérarchique, le taux de déclin du score à l’échelle ALSFRS-R; le taux d’événements clés à l’étude, y compris le décès, la trachéotomie, l’hospitalisation et la ventilation assistée permanente; le taux de progression des scores ATLIS pour les membres supérieurs et les membres inférieurs; le taux de progression de la CVL; le taux de progression dans les domaines de l’échelle ALSFRS-R; et le taux de progression du score ATLIS.

On a observé chez les patients traités par Albrioza dans l’étude principale un ralentissement statistiquement significatif de la perte de fonction mesurée par le score total à l’échelle ALSFRS-R par rapport au groupe placebo. Cependant, les patients initialement répartis aléatoirement dans le groupe traité par Albrioza ont présenté une progression de la maladie et des événements indésirables plus importants que les patients initialement répartis aléatoirement dans le groupe placebo.

Des problèmes liés à la réalisation de l’étude et aux analyses de la phase de prolongation ouverte ont limité l’interprétabilité et la robustesse des résultats, y compris la nature ouverte de l’étude, la faible participation de patients issus de la phase contrôlée, le taux d’abandon, les données manquantes en raison de l’abandon (seulement 40 % lors de la mesure du score à l’échelle ALSFRS-R à la semaine 48) et les décès survenus au cours de l’étude, qui n’ont pas été inclus dans les analyses fonctionnelles. De plus, l’hypothèse de linéarité en ce qui concerne les critères d’évaluation de l’efficacité au cours d’une période plus longue était incertaine, le décès pris isolément n’était pas prédéfini, l’inclusion de la trachéotomie et des hospitalisations dans les analyses de la survie présente des limites, et les données sur ces événements n’ont pas été recueillies au moment du suivi de la survie.

L’examen a également permis de conclure qu’il importe d’effectuer une meilleure évaluation du profil pharmacocinétique (PK) et du profil pharmacodynamique (PD) du phénylbutyrate et de l’ursodoxicoltaurine présents dans Albrioza lorsque ce produit est administré à des doses multiples, ainsi que de formuler des recommandations posologiques lorsqu’Albrioza est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou en association avec d’autres médicaments couramment utilisés chez les patients atteints de SLA.

Du point de vue de l’innocuité, des différences dans le nombre d’événements cardiaques et d’anomalies à l’électrocardiogramme (ECG) ont été observées entre les groupes. Tous les événements indésirables d’origine cardiaque sont survenus dans le groupe traité par Albrioza, pour un total de 17 événements (8 événements cardiaques, 9 anomalies à l’ECG dont 3 patients présentant les deux types d’événements). Parmi ceux-ci, 8 patients ont présenté un total de 11 événements durant la phase principale (6 événements cardiaques, 5 anomalies à l’ECG dont 3 patients présentant les deux types d’événements), et 6 patients ont présenté des événements durant la phase de prolongation ouverte (2 événements cardiaques et 4 anomalies à l’ECG). Les événements cardiaques jugés comme étant possiblement liés à Albrioza comprenaient le bloc auriculoventriculaire de premier degré, la fibrillation auriculaire (2 cas), le bloc de branche gauche, l’hémibloc gauche antérieur, la tachycardie, les palpitations (2 cas), l’inversion des ondes T, l’aplatissement des ondes T et le retard de conduction intraventriculaire.

Un plan de gestion des risques (PGR), qui comprend des activités de pharmacovigilance supplémentaires pour les arythmies cardiaques et la fibrillation auriculaire, laquelle représente un risque important, a été soumis au Bureau des produits pharmaceutiques commercialisés et a été jugé acceptable. 

Même si les données de l’unique essai clinique de phase II sont prometteuses, elles n’ont pas été évaluées comme étant substantielles ou convaincantes. D’autres données probantes doivent également être obtenues dans le cadre d’un essai contrôlé par placebo auprès d’une population plus vaste pour confirmer les avantages d’Albrioza et mieux évaluer son innocuité cardiovasculaire chez cette population. De plus, il importe d’effectuer une évaluation plus approfondie des effets de l’administration de doses répétées sur l’activité pharmacocinétique et l’activité pharmacodynamique, une évaluation de la pharmacocinétique chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique, ainsi que des études sur les interactions médicamenteuses. À la lumière des renseignements examinés, Albrioza présente un profil d’innocuité acceptable, compte tenu de la population visée.

Santé Canada a décidé d’émettre un avis de conformité avec conditions (AC-C) après son évaluation, étant donné qu’Albrioza est destiné au traitement d’une maladie grave, sévèrement débilitante et mettant la vie en danger, et qu’il existe des données probantes prometteuses sur l’efficacité clinique du produit pour une maladie qui ne peut être traitée adéquatement par aucun médicament actuellement commercialisé au Canada.

La réponse à l’avis d’admissibilité a été jugée acceptable par la Division du système nerveux central, le Bureau des sciences médicales, la Division de l’étiquetage et la Direction des produits de santé commercialisés.

Compte tenu du profil des avantages-méfaits-incertitudes du produit, Santé Canada a délivré un avis de conformité avec conditions (AC-C) pour Albrioza aux termes de la ligne directrice sur les AC-C, de sorte que les résultats d’un essai de confirmation sont exigés pour confirmer les avantages cliniques du produit. Amylyx Pharmaceuticals s’est engagée à fournir le rapport final de l’étude de confirmation de phase III contrôlée par placebo pour confirmer les avantages cliniques, à réaliser des études sur les effets de l’administration de doses répétées sur l’activité pharmacocinétique et pharmacodynamique, à réaliser des études de pharmacocinétique chez des patients atteints d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique, et à analyser les interactions médicamenteuses. Santé Canada a demandé au promoteur de présenter chaque année un rapport sur l’état d’avancement des essais de confirmation en cours. Le promoteur s’est également engagé à assurer la surveillance de l’innocuité du produit après sa commercialisation.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.