Sommaire de décision réglementaire portant sur Opsynvi

L’ensemble des données cliniques à l’appui de la présentation d’Opsynvi pour l’indication proposée incluait des données tirées de trois études de bioéquivalence (étude des États-Unis sur Adcirca [étude AC-077-101], étude de l’Union européenne sur Adcirca [étude AC-077-103] et étude canadienne sur Adcirca [étude 67896062PAH1006]) réalisées chez des participants en santé. Les données de ces études ont démontré la bioéquivalence entre la combinaison de tablettes individuelles de macitentan à 10 mg et de tadalafil à 40 mg et l’association à dose fixe Opsynvi.

Les données sur l’innocuité soumises comprenaient une étude prospective ouverte de phase 4 (OPTIMA) et des données probantes réelles fondées sur une analyse secondaire de données regroupées provenant du registre OPsumit USers (OPUS) et de l’Organisation for PhD Education in Biomedicine and Health Sciences in the European System (OrPHeUS), une revue rétrospective de dossiers médicaux.

OPTIMA était une étude ouverte prospective, multicentrique, à un seul groupe et de phase 4 évaluant l’efficacité et l’innocuité d’un traitement combinée de tablettes distinctes de macitentan et de tadalafil chez des participants adultes ayant récemment reçu un diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire et n’ayant jamais reçu de traitement. Au total, 46 patients ont terminé le traitement de 16 semaines et 39 ont terminé la période de prolongation de l’étude. Les patients étaient principalement des femmes (65,2 %) avec une étiologie d’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (63,0 %) avec, au départ, une classe fonctionnelle II (21,7 %) ou III (78,3 %) de l’Organisation mondiale de la Santé. La durée moyenne totale de l’exposition au traitement était d’environ 18 mois. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l’œdème périphérique (28,3 %), les céphalées (23,9 %), la diarrhée (19,6 %), la dyspnée (15,2 %), l’anémie (13,0 %) et l’asthénie (13,0 %). Des diminutions de l’hémoglobine ont été signalées chez cinq patients (10,9 %), sans cas atteingnant ≤ 8 grammes par millilitre (g/ml). Aucun patient n’a arrêté le traitement à l’étude en raison d’une réduction d’hémoglobine. Des concentrations d’aspartate aminotransférase supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale sans élévation de la bilirubine supérieure à deux fois cette limite ont été signalées chez un patient, mais n’ont pas mené à l’arrêt du traitement. Aucun changement par rapport aux valeurs de départ n’a été noté pour la créatinine.

L’analyse secondaire des données regroupées d’OPUS et d’OrPHeUS visait à caractériser le profil d’innocuité du traitement de tablettes séparées de macitentan et de tadalafil (M + T) et du macitentan, en portant une attention particulière à l’innocuité hépatique. Les patients de la cohorte M + T et de la cohorte macitentan étaient très similaires quant au sexe (femmes ~76%) et à l’âge médian (~60 ans), et l’étiologie la plus courante de l’hypertension artérielle pulmonaire était idiopathique (~50%). La durée médiane de l’exposition observée pour le traitement combiné était de 14,5 mois, et 44,7 % des patients ont reçu ce traitement pendant au moins 12 mois. Le taux d’hospitalisation de la cohorte M + T (intervalle de confiance [IC] à 95 %) (33,0 [29,5, 37,2]) pour 100 personnes-années était similaire à celui de la cohorte macitentan (34,0 [31,1, 37,2]) pour 100 personnes-années. De même, le taux de décès toutes causes confondues était de 9,5 (8,3, 11,1) pour 100 années-personnes dans la cohorte M + T et de 10,1 (9,0, 11,4) pour 100 années-personnes dans la cohorte macitentan. Les taux d’incidence des événements indésirables hépatiques et des événements indésirables hépatiques d’intérêt particulier) étaient de 6,2 et 3,8 pour 100 personnes-années, respectivement, dans la cohorte M + T, et de 5,8 et 3,4 pour 100 personnes-années, respectivement, dans la cohorte macitentan. Dix patients (0,8 %) de la cohorte M + T et 14 patients (0,6 %) de la cohorte macitentan ont rempli les critères biochimiques d’un cas potentiel suivant la loi de Hy pendant l’étude. Des événements indésirables autres que des événements indésirables hépatiques ont été saisis uniquement dans le registre OPUS. Les événements indésirables les plus souvent signalés étaient la dyspnée (21,5 %), les céphalées (12,0 %) et les œdèmes périphériques (10,0 %) dans la cohorte M + T, et la dyspnée (17,3 %), les céphalées (9,2 %) et les œdèmes périphériques (8,9 %) dans la cohorte macitentan. Aucun signal d’innocuité précédemment inconnu n’est apparu chez les patients recevant le macitentan et le tadalafil, comparativement aux patients recevant du macitentan sans traitement par un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE)-5. L’incidence des événements indésirables était similaire entre la cohorte M + T et la cohorte macitentan.

Malgré les limites des données sur l’innocuité fondées sur des données réelles, le profil d’innocuité reflétait ce qui avait été observé précédemment avec le macitentan en association avec des inhibiteurs de la PDE-5.

Comme la biodisponibilité comparative du macitentan et du tadalafil a été démontrée entre le comprimé d’association à dose fixe Opsynvi et l’utilisation concomitante d’Opsumit (macitentan) et d’Adcirca (tadalafil) en combinaison chez des sujets sains à jeun, la monographie de produit d’Opsynvi repose sur les renseignements tirés des monographies d’Adcirca (tadalafil) et d’Opsumit (macitentan). Les données sur l’innocuité provenant de données probantes réelles (analyse secondaire des études OPUS et OrPHeuS) et de l’étude OPTIMA cadrent avec les observations sur le macitentan en association avec les inhibiteurs de la PDE-5.

D’après les renseignements soumis aux fins d’examen, le rapport avantages-risques d’Opsynvi est favorable lorsqu’il est utilisé conformément à son indication approuvée.