Sommaire de décision réglementaire portant sur ProHance

Santé Canada estime que le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de ProHance (gadotéridol, 0,1 mmol/kg) est favorable à l’IRM du SNC (cerveau, colonne vertébrale et tissus environnants) avec un rehaussement de contraste chez les sujets pédiatriques âgés de moins de 2 ans, y compris les nouveau-nés à terme, dans des conditions où l’on s’attend à une anomalie du système vasculaire ou à une barrière hématoencéphalique défectueuse. Actuellement, ProHance est autorisé au Canada selon la même posologie pour l’IRM du SNC avec rehaussement du contraste chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans. ProHance est également indiqué pour le rehaussement du contraste en IRM pour les pathologies extracrâniennes et extramédullaires de la tête et du cou chez les adultes.

L’indication proposée est étayée par les résultats d’une étude rétrospective de phase III (étude PH-108) chez 125 patients pédiatriques (âgés de 1 jour à 24 mois) atteints d’une pathologie connue ou fortement soupçonnée du SNC (cerveau ou colonne vertébrale) et qui ont subi un examen par IRM avec injection par intraveineuse de ProHance à raison d’une dose de 0,1 mmol/kg dans le cadre de leur examen radiologique. L’étude a été menée dans cinq établissements en Amérique du Nord et en Europe. L’efficacité a été évaluée de façon prospective, en comparant les lectures effectuées en aveugle d’ensembles de clichés par IRM avant l’administration d’une dose, après l’administration d’une dose et en paires (pré + post-dose). Trois paramètres co-principaux de l’efficacité ont été employés de sorte à rendre compte du niveau de visualisation des lésions (délimitation du contour des lésions, morphologie interne des lésions et rehaussement des lésions). Chaque lésion a reçu une note sur une échelle de 5 points de 0 à 4 pour chaque paramètre, où un score de 0 correspond à une visualisation nulle, 1 à une visualisation médiocre, 2 à une visualisation intermédiaire, 3 à une bonne visualisation et 4 à une excellente visualisation.

L’analyse primaire fondée sur les lésions détectées dans tous les ensembles d’images a démontré que les visualisations par paires qui étaient statistiquement et cliniquement significatives et supérieures aux visualisations sans ProHance (valeurs prédictives < 0,0001); les améliorations moyennes des notes de la visualisation variaient de 0,8 à 1,1 pour la délimitation du contour des lésions, de 0,9 à 1,2 pour la visualisation de la morphologie interne des lésions et de 0,9 à 1,1 pour le rehaussement du contraste des lésions. Les analyses secondaires portant sur les variations au niveau des lésions et au niveau des patients ont corroboré les résultats de l’analyse primaire, démontrant que les visualisations par paires et post-dose étaient significativement supérieures aux visualisations sans ProHance pour les trois paramètres co-principaux de la visualisation (valeurs prédictives de < 0,009 à < 0,0001). De plus, les paramètres clés qui appuient les résultats primaires et secondaires de l’efficacité ont montré une signification statistique, notamment une hausse significative du nombre de lésions détectées (dans la plupart des cas, une lésion supplémentaire) et de meilleures notes pour la visualisation (de 60 à 70 %) pour les évaluations par paires à celles avant l’administration d’une dose, et des améliorations significatives du rapport contraste-bruit (de 24,6 à 96,7) et du rapport lésions-cerveau (de 0,74 à 2,4) sur les ensembles de clichés après l’administration d’une dose comparativement aux ensembles de clichés avant l’administration d’une dose pour jusqu’à trois lésions les plus grandes.

Un modèle population-pharmacocinétique a été présenté afin d’appuyer le régime posologique proposé dans la population proposée. Le modèle population-pharmacocinétique a permis d’extrapoler les paramètres de la pharmacocinétique dérivés du modèle à partir des données existantes sur la pharmacocinétique chez les sujets âgés de 2 ans et plus aux sujets de moins de 2 ans, en se basant sur les principes établis pour les changements au poids corporel et sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)/clairance de la créatinine en fonction de l’âge. Les simulations ont démontré que l’application d’une posologie en fonction du poids des patients de moins de 2 ans, on s’attendait à ce que l’exposition au gadotéridol se situe à peu près dans la plage de l’exposition chez les adultes et les patients pédiatriques de 2 à 18 ans. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est jugé nécessaire pour la population pédiatrique âgée de moins de 2 ans.

L’innocuité de ProHance chez les patients de moins de 2 ans a été établie à partir de la base de données des essais cliniques du fabricant, de la base de données de surveillance post-commercialisation et des publications revues par un comité de lecture. Le profil prévu de l’innocuité de ProHance n’a pas changé en fonction des résultats cumulatifs des évaluations d’innocuité de 3 174 sujets recevant ProHance dans le cadre d’essais cliniques, dont 2 896 adultes et 278 sujets pédiatriques âgés de 0 à 17 ans. Il n’y a pas eu de décès, ni d’événements indésirables graves (EIG), ni d’interruption à cause d’un événement indésirable (EI) dans la population pédiatrique. Les risques identifiés ou potentiels de ProHance chez les enfants âgés de moins de 2 ans comprenaient 13 EI légers à modérés liés à des changements dans les paramètres cliniques du laboratoire en dehors de la plage normale rapportés chez 7 patients, qui se sont résolus sans séquelles. Tous les EI de différents groupes d’âge sont présentés adéquatement dans la monographie de produit (MP) de ProHance.

Les principaux risques propres aux catégories associées aux agents de contraste à base de gadolinium (ACBG) sont une fibrose systémique néphrogénique (FSN) et une accumulation de gadolinium dans le cerveau. Les risques sont considérés comme particulièrement pertinents dans le cas des nourrissons en très bas âge (âgés de moins de 2 mois) étant donné l’immaturité de la clairance rénale et de la barrière hématoencéphalique. D’après la structure chimique de ProHance (macrocyclique), le risque de FSN et d’une accumulation de gadolinium dans le cerveau est moins important qu’avec les ACBG linéaires. Fait à noter, aucun cas de FSN n’a été signalé chez les sujets pédiatriques, tous âges confondus, dans les essais cliniques sur ProHance, les données post-commercialisation et les publications revues par un comité de lecture. Bien qu’une rétention à long terme de faibles quantités du gadolinium administré ait été mesurée dans les tissus humains adultes, dont dans le cerveau, aucun effet indésirable sur la santé neurologique n’y a été associé. Ces risques sont correctement indiqués dans la monographie de produit.

Dans l’ensemble et au moment de rédiger ces lignes, les avantages prévus de l’administration par intraveineuse d’une dose de ProHance à raison de 0,1 mmol/kg chez les sujets pédiatriques âgés de moins de 2 ans devraient l’emporter sur les risques dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit de ProHance.