Sommaire de décision réglementaire portant sur Inprosub

La progestérone est actuellement approuvée au Canada sous la forme d’un gel vaginal, d’un comprimé vaginal et d’une capsule vaginale pour la supplémentation en progestérone chez les femmes en fécondation in vitro. Il y a aussi d’autres médicaments disponibles qui sont utilisés de manière « non indiquée sur l’étiquette » pour la supplémentation de la phase lutéale, bien que ceux-ci ne soient pas expressément approuvés pour cette indication.

Inprosub représente une nouvelle posologie (25 mg) avec une nouvelle voie d’administration (sous-cutanée), qui n’est pas disponible sur le marché canadien. Le promoteur fait mention de l’avantage supplémentaire qu’Inprosub procurera aux femmes en leur permettant d’éviter le rejet, l’inconfort et l’irritation associés à l’administration vaginale locale et en permettant aux patientes de s’injecter elles-mêmes chez elles, après une formation appropriée.

Pour des raisons d’efficacité, deux essais pivots ont été menés. Dans les deux essais, l’efficacité primaire a été évaluée sur le paramètre de grossesses en cours, défini comme étant l’identification d’au moins un sac gestationnel avec mouvement cardiaque fœtal à l’échographie, 10 semaines après le début du traitement. Dans les deux études, les taux de grossesse en cours chez des personnes traitées avec Inprosub ont été déclarés comme n’étant pas inférieurs (les limites inférieures de l’intervalle de confiance [IC] à 95 % de la différence entre Inprosub et les comparateurs actifs ont exclu une différence supérieure à 10 %) aux taux de grossesse en cours chez des personnes traitées avec les comparateurs actifs. Dans l’étude 07EU/Prg06, les taux de grossesse en cours étaient de 27,4 % dans le groupe Inprosub et de 30,6 % dans le groupe témoin actif du gel de progestérone pour la population de l’intention de traiter (IT) (la différence par rapport au comparateur -3,09; Intervalle de confiance [IC] à 95 % : -9,91%, 3,73%). Dans l’étude 07US/Prg05, les taux de grossesse en cours étaient de 40,8 % dans le groupe Inprosub et de 43,3 % dans le groupe témoin actif de la progestérone pour la population de l’IT (différence par rapport au comparateur -2,5); IC à 95 % : -9,4%, 4,4%). Bien que, dans ces deux études pivots, Inprosub ait été démontré comme n’étant pas inférieur aux contrôles actifs (tel que défini au préalable dans les protocoles statistiques), la limite inférieure de l’IC à 95 % est très proche de la marge de 10 % choisie. De plus, des personnes participant aux deux études pivots n’ont pas été stratifiées au hasard selon l’âge (c.-à-d., des femmes de moins de 35 ans par rapport à des femmes ayant 35 ans ou plus) et/ou selon une réserve ovarienne (mesurée par des taux d’hormone folliculo stimulante (FSH) sérique). L’âge moyen des patientes inscrites dans les deux études pivots était de 34 ans pour les groupes Inprosub. Ainsi, l’efficacité d’Inprosub dans le sous-groupe des femmes de 35 à 42 ans n’a pas été suffisamment démontrée. Ce sous-groupe plus âgé représente environ 50 % à 60 % des femmes infertiles pour lesquelles ce médicament est destiné à être utilisé. Les femmes en âge de procréer avancé (de plus ou moins 35 ans) représentent une population de patientes différente de celle des femmes de moins de 35 ans qui suivent ces procédures. Pour y remédier, il est recommandé d’étiqueter l’indication, qui comprend les mentions relatives à la limitation d’utilisation pour l’âge et pour des femmes qui ne peuvent pas utiliser ou tolérer de préparations vaginales. Ainsi, l’indication recommandée est la suivante :

Inprosub (en injection de progestérone de 25 mg) est indiqué pour la supplémentation en progestérone chez les femmes jusqu’à et y compris l’âge de 34 ans qui ne peuvent pas utiliser ou tolérer de préparations vaginales et qui sont en fécondation in vitro (FIV) avec ou sans injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde (IICS).

Les événements indésirables les plus graves associés à la progestérone en général peuvent être regroupés en événements indésirables résultant de l’action pharmacologique du médicament (y compris des réactions allergiques graves) et d’événements indésirables résultant de l’administration du médicament (y compris des réactions au site d’injection). Les risques associés à l’utilisation de progestogènes sont bien définis et peuvent augmenter le risque d’AVC, d’infarctus du myocarde, de thrombose veineuse profonde et de cancer invasif du sein lorsqu’ils sont utilisés conjointement avec des œstrogènes pour une thérapie hormonale. Le risque global de ces événements graves est faible, tel que défini par l’essai de 2002 de la Women’s Health Initiative (WHI) sur l’utilisation de l’œstrogène combiné et de l’œstrogène au progestatif.

Parmi les risques potentiels importants liés à l’utilisation d’Inprosub, mentionnons : les conditions affectées par la rétention de liquide (comme par exemple), l’épilepsie, les dysfonctionnements cardiaques ou rénaux); la thromboembolie artérielle ou veineuse, y compris les troubles cérébrovasculaires, l’infarctus du myocarde, la thrombophlébite, la thrombose rétinienne; la dépression; le diabète et la réduction de la tolérance au glucose, les malformations congénitales fœtales et les réactions allergiques graves (anaphylaxie, réactions anaphylactisées).

On s’attend également à ce qu’Inprosub cause des réactions indésirables semblables à celles causées par d’autres médicaments contenant de la progestérone, qui peuvent comprendre la sensibilité du sein, le ballonnement, les changements d’humeur, la dépression, l’irritabilité, la somnolence, l’insomnie, la jaunisse, l’urticaire, l’acné, l’hirsutisme, l’alopécie, le gain de poids et les saignements vaginaux.

Dans les deux essais pivots, il y avait une différence numérique dans les malformations congénitales fœtales observées entre les groupes de traitement Inprosub et les groupes témoins actifs. Dans le rapport d’examen de la consultation, le Bureau des sciences médicales a recommandé que cette différence numérique dans les malformations congénitales n’empêche pas, à elle seule, la décision d’autoriser ces médicaments pour la technologie de reproduction assistée.

La progestérone a été approuvée sous plusieurs PDN dans diverses formulations pour diverses indications, y compris pour la contraception et l’aménorrhée. L’utilisation d’Inprosub en FIV avec ou sans IICS est destinée à une utilisation à court terme jusqu’à ce que le rôle de production de progestérone au début de la grossesse soit repris par le placenta fœtal autour de 10 semaines après le transfert de l'embryon (ou 12^e semaine gestationnelle). La durée d’exposition (jusqu’à 10 semaines) d’Inprosub est inférieure à la durée des produits déjà approuvés sur le marché canadien.

Dans l’ensemble, le profil avantage-effets nocifs-incertitudes est considéré comme favorable à l’utilisation limitée et non chronique d’Inprosub dans la population visée de femmes de 18 à 34 ans qui sont incapables d’utiliser ou de tolérer des préparations vaginales. Les données disponibles appuient un équilibre positif entre les avantages et les risques concernant Inprosub, chez des patientes choisies de façon appropriée, lorsqu’il est prescrit dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit.