Sommaire de décision réglementaire portant sur Korsuva

Korsuva (difélikéfaline) est un agoniste ciblé des récepteurs opioïdes kappa proposé pour le traitement du prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique (IRC) (également appelé prurit associé à l’insuffisance rénale chronique) chez les patients adultes sous hémodialyse (HD). Korsuva est une nouvelle substance active et un médicament de première classe qui est destiné à être utilisé uniquement dans les centres d’HD et par les professionnels de la santé formés en administration de l’hémodialyse. Il n’y a actuellement aucune pharmacothérapie approuvée au Canada pour l’indication proposée pour Korsuva.

La présentation clinique du prurit associé à l’insuffisance rénale chronique varie d’un patient à l’autre et peut fluctuer au fil du temps. La gravité de l’état peut aller de démangeaisons légères sans incidence ou ayant une incidence minimale sur les activités quotidiennes, à des démangeaisons extrêmes qui provoquent de l’agitation, une perturbation du sommeil, de la fatigue, des symptômes de dépression, une réduction de la qualité de vie et des séances de dialyse manquées. Les résultats d’études observationnelles ont laissé entendre que le prurit modéré à grave est associé à un risque de mortalité plus élevé chez les patients sous hémodialyse, même après ajustement pour d’autres facteurs de risque, et on pense que cette relation est au moins partiellement attribuable à une mauvaise qualité du sommeil.

Les propriétés physicochimiques de la difélikéfaline limitent sa pénétration dans le système nerveux central (SNC) et la difélikéfaline n’a aucune activité de liaison ou fonctionnelle chez les récepteurs opioïdes mu, ce qui évite les effets secondaires associés aux opioïdes mu, comme la constipation, l’euphorie, la dépendance et la dépression respiratoire.

On a évalué l’efficacité et l’innocuité de Korsuva à la dose proposée pour la commercialisation au cours de deux essais multicentriques, randomisés, à double insu et contrôlés par placebo (essais KALM-1 et KALM-2) qui comprenaient un total de 851 patients âgés de 18 ans et plus sous hémodialyse et qui avaient un prurit modéré à grave non attribuable à une cause autre que l’insuffisance rénale chronique au stade ultime (IRSU). Les patients ont reçu soit un placebo, soit 0,5 microgramme/kg de Korsuva par voie intraveineuse trois fois par semaine après l’hémodialyse pendant 12 semaines. Si une séance de dialyse supplémentaire était effectuée, le médicament à l’étude était administré après chaque séance de dialyse supplémentaire jusqu’à un maximum de quatre fois par semaine. Les patients qui ont reçu au moins 30 doses du médicament à l’étude (placebo ou substance active) pendant la période de traitement à double insu de 12 semaines et qui ont continué à respecter d’autres critères d’admissibilité ont eu la possibilité de recevoir Korsuva de manière ouverte pendant une période additionnelle de 52 semaines, peu importe le traitement reçu pendant la période à double insu de 12 semaines.

Le principal paramètre d’efficacité pour l’étude KALM-1 et l’étude KALM-2 était la proportion de patients qui ont obtenu une réduction d’au moins trois points (amélioration) par rapport au niveau de référence sur l’échelle d’évaluation numérique de l’intensité des pires démangeaisons (WI-NRS) sur 24 heures à la 12^e semaine. La WI-NRS est une échelle de cotation numérique validée qui a été largement utilisée pour évaluer les démangeaisons chroniques, y compris le prurit associé à l’insuffisance rénale chronique. Les principaux paramètres secondaires dans les deux essais comprenaient une évaluation du pourcentage de patients ayant une amélioration dans la WI-NRS d’au moins quatre points après 12 semaines (un seuil plus prudent par rapport au paramètre primaire) et des changements dans la qualité de vie (QV) par rapport aux démangeaisons mesurées par les scores totaux sur l’échelle Skindex-10 et l’échelle 5-D Itch. Dans les études KALM-1 et KALM-2, Korsuva a considérablement amélioré la gravité des démangeaisons après 12 semaines, en fonction des résultats pour le paramètre primaire, et les résultats pour les principaux paramètres secondaires ont également été considérés comme appuyant l’efficacité de Korsuva.

Dans le cadre d’analyses combinées contrôlées par placebo, les principales préoccupations en matière d’innocuité relevées pour Korsuva comprenaient la somnolence, les étourdissements, les changements de l’état de santé mentale (y compris l’état confusionnel), les perturbations de la démarche, y compris les chutes (peut-être à la suite de vertiges et de somnolence concomitants chez certains patients), les maux de tête et la diarrhée. Il y a eu une plus grande incidence de la somnolence chez les patients âgés de 65 ans et plus qui ont pris Korsuva comparativement aux patients plus jeunes et il y a un risque accru de somnolence et de vertiges chez les patients qui utilisent de manière concomitante des antihistaminiques sédatifs, des analgésiques opioïdes ou d’autres dépresseurs du SNC. Ces préoccupations en matière d’innocuité ont été décrites dans la monographie de produit (MP).

Une barrière hématoencéphalique intacte est importante pour réduire au minimum l’absorption de difélikéfaline dans le SNC. Par conséquent, les patients qui présentent des perturbations cliniquement importantes de la barrière hématoencéphalique (p. ex., tumeurs malignes cérébrales primaires, métastases au SNC ou autres affections inflammatoires, sclérose en plaques active, maladie d’Alzheimer avancée) peuvent être exposés à un risque de pénétration de la difélikéfaline dans le SNC. La MP comprend donc une déclaration indiquant que Korsuva devrait être prescrit avec prudence chez ces patients, en tenant compte de la question de savoir si les avantages de Korsuva l’emportent sur les risques pour la personne et en veillant à observer les effets potentiels sur le SNC.

Dans les analyses contrôlées par placebo des deux études pivots de 12 semaines, il y a un déséquilibre numérique observé dans l’incidence des événements d’insuffisance cardiaque et d’arythmie cardiaque, y compris la fibrillation auriculaire chez les patients traités au moyen de Korsuva par rapport à ceux traités à l’aide d’un placebo, en particulier chez les patients ayant des antécédents médicaux de fibrillation auriculaire, dont certains avaient interrompu ou manqué leur traitement pour la fibrillation auriculaire. L’importance clinique de ces résultats n’est pas connue d’après les données disponibles, car on n’a pas établi de lien de causalité de ces événements avec Korsuva. Aucun autre signal d’innocuité n’a été déterminé concernant les événements cardio-vasculaire indésirable majeur (ECIM) et on n’a pas prouvé que la difélikéfaline prolongeait l’intervalle QT. L’évaluation d’autres données d’innocuité ouvertes non contrôlées chez les patients exposés à Korsuva pendant une période maximale de 52 semaines n’a pas révélé d’autres préoccupations sérieuses en matière d’innocuité.

Les résultats d’études consacrées à l’abus, à la dépendance et au sevrage ont révélé que la difélikéfaline présentait un faible potentiel extra-médical (d’abus) et que son utilisation n’était pas associée aux symptômes de sevrage des opioïdes. De plus, dans toutes les études cliniques sur la difélikéfaline, il n’y a pas eu de rapports d’événements indésirables liés à la mauvaise utilisation, à l’abus, au détournement ou à la dépendance à la difélikéfaline par voie intraveineuse à des doses pouvant atteindre 80 fois la dose clinique proposée.

Il n’y a pas eu de signal détecté concernant une hépatotoxicité grave. Étant donné que Korsuva n’a pas fait l’objet d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave, son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

Compte tenu de l’absence de traitements médicamenteux approuvés pour l’indication proposée, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes pour l’utilisation de la difélikéfaline chez les patients atteints de prurit modéré à grave associé à l’insuffisance rénale chronique pour les patients adultes sous hémodialyse est considéré comme positif. Il est prévu que la surveillance médicale étroite des patients sous hémodialyse recevant Korsuva trois fois par semaine devrait faciliter la détection précoce et la gestion médicale des effets indésirables potentiels associés à Korsuva. On a déterminé que les questions d’innocuité cernées pour Korsuva peuvent être traitées de façon appropriée avec l’étiquetage des produits et la surveillance post-commercialisation, comme le précise le plan de gestion des risques.