Sommaire de décision réglementaire portant sur Mounjaro
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux):
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Numéro de contrôle :
Quel était l'objet de la présentation?
Le but de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était d’obtenir une autorisation de mise sur le marché, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Mounjaro (tirzepatide), présentée par Eli Lilly Canada Inc. Après examen, Mounjaro a été approuvé pour l’indication suivante : améliorer le contrôle glycémique chez des patients adultes atteints du diabète de type 2 (DT2). Le Tirzepatide est à la fois un agoniste du récepteur du peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1).
Cette demande a été examinée dans le cadre d’un processus international de partage du travail avec la Therapeutic Goods Administration (TGA-Australie), la Health Sciences Authority (HSA-Singapour) et Swissmedic (Suisse). Santé Canada était responsable de l’examen du module 3 (chimie et fabrication), Swissmedic était responsable de l’examen du module 4 (non clinique) et du module 5 (clinique).
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
Cinq études pivots de phase 3 et des études de soutien ont été soumises pour appuyer l’innocuité et l’efficacité du tirzepatide et ont évalué les doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzepatide chez un éventail de patients atteints de DT2, de ceux qui avaient été diagnostiqués récemment à des patients qui avaient une plus longue durée et une maladie plus avancée, y compris ceux qui présentaient un risque cardiovasculaire accru.
L’étude GPGK (SURPASS-1) était un essai de 40 semaines, multicentrique, randomisé, à double insu, parallèle et contrôlé par placebo, pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzepatide par rapport au placebo chez 478 adultes atteints de diabète de type 2 qui ne sont pas adéquatement contrôlés par seulement l’alimentation et les exercices. Le paramètre primaire de la réduction d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) à 40 semaines par rapport au placebo était statistiquement significatif. Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Tirzepatide ont réduit de 1,8, 1,7 et 1,7 % le taux de référence de HbA1c comparativement à 0,1 % dans le groupe placebo (p<0,001). Les principaux paramètres secondaires des taux de réponse (atteignant de l’HbA1c ≤ 7,0 %) étaient de 82, 85 et 78 % pour les groupes de tirzepatide contre 23 % pour le groupe placebo (p<0,001).
L’étude GPGL (SURPASS-2) était un essai contrôlé actif de 40 semaines, randomisé, ouvert, multicentrique, comparant les effets de réduction de glycémie des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzepatide une fois par semaine à 1 mg de semaglutide une fois par semaine chez 1879 patients atteints de DT2 inadéquatement contrôlé en concomitance avec de la metformine. Le paramètre principal était le changement par rapport à la référence (40 semaines) de HbA1c. Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Tirzepatide ont entraîné une réduction d’HbA1c de 2,0, 2,2 et 2,3 % par rapport à 1,9 % dans le groupe semaglutide. Il n'y a pas eu de réactivité significative à la dose. Les résultats étaient statistiquement significatifs dans les groupes de 5 mg (p = 0,018) et de 10/15 mg (p<0,001).
L’étude GPGH (SURPASS-3) était un essai contrôlé actif et ouvert de 52 semaines, comparant les effets de réduction glycémique de doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Tirzepatide à l’insuline degludec titrée chez 1444 patients atteints de DT2 inadéquatement contrôlé en concomitance avec de la metformine, avec ou sans SGLT-2i. Toutes les 3 doses de tirzepatide ont atteint l’objectif principal de non-infériorité et de supériorité de l’insuline degludec dans la réduction d’HbA1c par rapport à la référence à 52 semaines. La réduction d’HbA1c a été de 1,9 % pour 5 mg de tirzepatide (p<0,001), de 2,0 % pour 10 mg (p<0,001) et de 2,1 % pour 15 mg (p<0,001) comparativement à 1,3 % dans le groupe de l’insuline degludec. Il n'y a pas eu de réactivité significative à la dose.
L’étude GPGM (SURPASS-4) était une étude de longue durée de 104 semaines, multicentrique, ouverte, en groupe parallèle, de phase 3 active contrôlée qui a comparé les effets de réduction glycémique de doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzepatide à l’insuline glargine titrée chez 2002 patients atteints de DT2 avec un risque cardiovasculaire accru, qui n’étaient pas adéquatement contrôlés avec la metformine, des SGLT-2i, des sulfonylurées ou une combinaison de ces agents. Le paramètre principal a été la réduction d’HbA1c à 104 semaines. Les trois doses de tirzepatide étaient supérieures à l’insuline degludec. La réduction d’HbA1c aux doses de 5, 10 et 15 mg était de 2,1, 2,3 et 2,4 % par rapport à l’insuline glargine à 1,4 % (p<0,001).
L’étude GPGI (SURPASS-5) était une étude de phase 3 de 40 semaines, multicentrique, randomisée, à double insu, en groupe parallèle et contrôlée par placebo, qui évaluait l’efficacité et l’innocuité de tirzepatide (5, 10 et 15 mg) comme traitement complémentaire chez 475 patients atteints de DT2 avec de l’HbA1c se situant entre ≥ 7,0 % et ≤ 15,0,5 %, qui n’ont pas obtenu de contrôle glycémique adéquat pendant le traitement à l’insuline basale (>0,25 U/kg/jour ou >20 U/jour d’insuline glargine) ± metformine ( ≥ 1500 mg). Les patients étudiés avaient une longue histoire de diabète (durée moyenne > 13 ans). Le paramètre principal était la réduction des valeurs d’HbA1c par rapport à la référence. Des doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de Tirzepatide ont entraîné une réduction de 2,1, 2,4 et 2,3 % d’HbA1c, respectivement, comparativement au placebo à une réduction de 0,9 % d’HbA1c (p<0,001).
L’évaluation de l’innocuité mise en commun a été fondée sur un total de 7 769 patients issus des études de phase 2 terminées et de toutes les études pivots et d’appui de phase 3. De ce nombre, 5 415 patients ont reçu du tirzepatide dans les études de phase 2 et 3, avec une exposition de 4 833,1 années-patients. Au total, 2 375 patients ont reçu du tirzepatide pendant ≥ 52 semaines dans le cadre des études de phase 2/3; de ce nombre, 535 ont reçu un traitement pendant ≥ 78 semaines.
Le pourcentage de patients ayant déclaré des événements indésirables graves (EIG) était similaire dans toutes les doses de tirzepatide, chez tous les patients traités par tirzepatide combinés et les groupes placebo/comparateur. Il y a eu une augmentation graduelle de l’interruption due à des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) chez des groupes à dose plus élevée. Le pourcentage de discontinuations du médicament à l’étude dues à un événement indésirable (EI) était plus élevé dans le groupe de tirzepatide (6,7 %) que dans le groupe placebo (2,6 %). Les EIT les plus fréquemment rapportées par des patients traités au tirzepatide étaient des troubles gastro-intestinaux (GI) (groupes de doses de 5, 10, 15 mg de tirzepatide par rapport au groupe placebo), y compris des nausées (12,2 %); 15,4 %; 18,3 % contre 4,3 %), de la diarrhée (11,8 %); 13,3 %; 16,6% contre 8,9%), une dyspepsie (8,0 ; 7,5 % ; 5,4 % contre 2,6 %), des vomissements (5,1 %; 5,0 % ; 9,1 % contre 2,6 %), une constipation (5,9 %; 5,8 % ; 6,6 % contre 1,3 %) et des douleurs abdominales (5,9 %; 4,6 % ; 5,4 % contre 4,3 %).
On a observé dans l’étude GPGL (SURPASS-2) que les taux d’événements indésirables gastro-intestinaux étaient semblables à celui de la semaglutide. Des événements indésirables gastro-intestinaux graves peuvent entraîner des cas de déshydratation. L’incidence de la déshydratation chez des patients traités au tirzepatide était de 0,18 à 0,47 % (16 cas). Trois des 16 événements étaient graves ou très graves. La plupart des cas de déshydratation présentaient une étiologie multifactorielle, y compris 12 cas présentant une maladie rénale chronique au point de référence et 8 une infection aiguë.
Le taux de pancréatite a augmenté dans le groupe de tirzepatide (0,23 %) par rapport au groupe placebo (0,16 %). Il y avait une augmentation du taux d’enzymes pancréatiques élevées (amylase et lipase) dans le groupe de tirzepatide, ce qui était conforme à d’autres GLP-1-RA. Les valeurs étaient numériquement plus élevées dans le groupe de dose de 15 mg de tirzepatide. De plus, il y a eu une augmentation de la cholécystite (0,6 % pour le groupe de tirzepatide contre 0 % pour le groupe placebo) dans des études de phase 3. Une déclaration a été ajoutée à la monographie de produit (MP) dans les sections Mises en garde et précautions pour ces deux événements.
Dans l’ensemble, le tirzepatide a été associé à une légère augmentation de la fréquence cardiaque (2-4 battements/minute). La pertinence clinique de cette constatation n’est pas claire. Une déclaration a été ajoutée à la monographie de produit (MP) dans les sections Mises en garde et précautions.
L’hypoglycémie sévère induite par le Tirzepatide était rare. Le risque d’hypoglycémie avec le tirzepatide était comparable mais légèrement supérieur au taux de GLP-1RA actuellement approuvé. Les événements hypoglycémiques ont été observés avec l’utilisation concomitante de sulfonylurées et d’insuline. On a ajouté des énoncés de posologie et de recommandations à la monographie de produit (MP) afin d’atténuer ce risque.
Le tirzepatide n’a pas été évalué chez les femmes enceintes ou allaitantes. En raison de la présence de toxicité fœtale induite par le tirzepatide dans des études sur des rongeurs, Mounjaro est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
Aucun signal d’innocuité n’a été observé ni pour la maladie thyroïdienne ni pour la malignité thyroïdienne dans les essais de phase 2 ou de phase 3. Cependant, le tirzepatide a causé des tumeurs de cellules C thyroïdiennes, dépendant de la dose et de la durée du traitement chez des rats. On ne sait pas si le tirzepatide provoque des tumeurs de cellules C thyroïdiennes, y compris un carcinome médullaire de la thyroïde chez l’être humain. La pertinence humaine des tumeurs de cellules C thyroïdiennes provoquées par le tirzepatide chez des rongeurs n’a pas été déterminée. Un avertissement de boîte noire a été ajouté à la MP.
Le tirzepatide n’a pas été évalué dans le diabète de type 1 et ne devrait pas être utilisé dans cette population de patients. Le Tirzepatide ne devrait pas être utilisé pour le traitement d’acidocétose diabétique. Le tirzepatide n’a pas été évalué chez des patients pédiatriques et n’est donc pas recommandé chez des patients pédiatriques.
D’après les renseignements examinés, le profil avantage-préjudice-incertitude pour l’utilisation du tirzepatide pour le contrôle glycémique chez des patients adultes atteints de DT2 est considéré comme positif. Il a été déterminé que des questions d’innocuité identifiées pour Mounjaro peuvent être traitées de façon appropriée avec l’étiquetage des produits et avec la surveillance après la mise en marché, comme spécifié dans un Plan de gestion des risques.
Décision rendue
Autorisé; un avis de conformité a été délivré conformément au Règlement sur les aliments et drogues.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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MOUNJARO | 02532948 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 12.5 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532891 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 2.5 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532905 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 5 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532956 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 15 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532921 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 10 MG / 0.5 ML |
MOUNJARO | 02532913 | ELI LILLY CANADA INC | Tirzepatide 7.5 MG / 0.5 ML |