Sommaire de décision réglementaire portant sur Radicava

Radicava (injection) a précédemment été approuvé pour la voie d’administration intraveineuse (IV) et est étayé par un essai clinique randomisé de phase 3 contrôlé par placebo. L’innocuité de Radicava (suspension orale) a été étayée par un essai clinique ouvert de phase 3 chez des patients atteints de SLA. L’efficacité de Radicava (suspension orale) a été étayée par une étude comparative de la biodisponibilité chez des volontaires en bonne santé. D’autres études cliniques évaluant l’effet de la nourriture, les interactions médicamenteuses et l’administration au moyen d’une sonde gastrique ont également été évaluées pour supporter la voie d’administration orale. Les études non cliniques à l’appui de la voie d’administration orale comprenaient des études sur l’absorption, le métabolisme, la toxicité à doses répétées et la cancérogénicité. Les effets de l’insuffisance hépatique et rénale et les effets potentiels sur l’intervalle QT ont été évalués en utilisant la voie d’administration intraveineuse pour compléter l’ensemble des renseignements sur l’innocuité soumis dans la présentation de drogue nouvelle originale pour Radicava (injection).

L’efficacité de Radicava (suspension orale) a été mesurée grâce à une étude comparative de la biodisponibilité de Radicava (injection) et de Radicava (suspension orale) chez des sujets sains. Cette étude a démontré une exposition comparable avec les deux formulations. D’autres données exploratoires sur l’efficacité du médicament ont été recueillies dans le cadre d’une étude clinique ouverte de phase 3 menée chez 185 patients atteints de SLA et traités avec une suspension orale contenant 105 milligrammes (mg) d’édaravone pendant 24 semaines. L’étude sur la population était légèrement différente (les critères étaient moins stricts) par rapport à l’étude pivot sur l’édaravone IV, et aucun groupe placebo n’a été inclus. Aucune conclusion sur l’efficacité n’a pu être tirée de cette étude, mais les résultats ont contribué à l’élaboration du profil global du traitement, y compris aux évaluations de l’innocuité abordées ci-dessous.

Une dose de 105 mg de Radicava (suspension orale) administrée par voie orale à des sujets sains à jeun montrait une ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) équivalente à celle de Radicava (injection) administré par perfusion intraveineuse, à raison de 60 mg en 60 minutes, et une concentration plasmatique maximale (Cmax) non inférieure à celle de Radicava (injection).

Après l’administration d’une dose orale chez des sujets sains à jeun, l’édaravone était rapidement absorbée, les concentrations maximales médianes étant atteintes après environ 0,5 heure. La biodisponibilité absolue moyenne de la suspension orale était de 57,3 %. La demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’édaravone administrée par voie orale était d’environ 9 heures. L’édaravone était principalement métabolisée en un conjugué sulfate et un conjugué glucuronide, qui ne sont pas pharmacologiquement actifs. Dans le plasma humain, l’édaravone était principalement détectée sous forme de conjugué sulfate. L’édaravone était excrétée principalement dans l’urine sous forme de conjugué glucuronide.

L’édaravone n’est associée à aucune interaction médicamenteuse, observée ou prévue. Des études in vivo et in vitro ont suggéré qu’il est peu probable que l’édaravone ait des effets inhibiteurs sur les enzymes CYP3A4 ou les protéines de transport P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2-K.

L’absorption de l’édaravone orale chez les sujets sains était considérablement réduite lorsque le médicament était pris avec de la nourriture, d’où l’importance de prêter attention au moment des repas et de l’administration de Radicava. Radicava (suspension orale) doit être pris le matin après un jeûne d’au moins 8 heures. Pour les patients qui ne peuvent pas jeûner toute la nuit, l’intervalle de jeûne requis peut être raccourci à 4 heures si Radicava (suspension orale) est pris après un repas faible en gras (400 à 500 calories, 25 % de lipides), ou à 2 heures si Radicava (suspension orale) est pris après un supplément calorique (250 calories, p. ex., une boisson protéinée). Après la prise du médicament, les patients doivent attendre au moins 1 heure avant de manger ou de boire quoi que ce soit, sauf de l’eau.

Après une seule perfusion IV de 30 mg de Radicava sur une période de 60 minutes, l’exposition à l’édaravone inchangée augmentait de moins de 30 % chez des sujets non atteints de SLA présentant une insuffisance rénale (légère ou modérée) ou une insuffisance hépatique (légère, modérée ou grave). Les études ont été menées en utilisant seulement la moitié de la dose intraveineuse recommandée. Les effets de l’insuffisance rénale grave sur la pharmacocinétique de l’édaravone n’ont pas été étudiés. Malgré un certain niveau d’incertitude quant à la dose maximale recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale légère ou modérée, ces changements d’exposition n’ont pas été jugés cliniquement significatifs. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale légère à modérée.

La plupart des études de pharmacologie clinique de phase 1 pour l’édaravone ont été menées chez des sujets japonais. Toutefois, malgré ces données limitées, aucune différence statistiquement significative attribuable à la race des sujets n’a été observée entre les sujets japonais et caucasiens exposés à l’édaravone.

Dans une étude à un seul groupe menée chez 9 sujets atteints de SLA, la pharmacocinétique de l’édaravone orale (105 mg) était généralement semblable à celle observée chez des sujets sains. Les données recueillies chez les patients atteints de SLA suggèrent que l’on peut extrapoler aux patients atteints de SLA les conclusions pharmacocinétiques tirées des études de pharmacologie clinique menées chez des sujets sains.

Dans une étude à un seul groupe menée auprès de 6 patients atteints de SLA ayant subi une gastrostomie endoscopique percutanée, la pharmacocinétique de l’édaravone (105 mg) était semblable à celle observée chez des patients atteints de SLA ayant reçu de l’édaravone par voie orale. Dans une étude comparative croisée de la biodisponibilité réalisée chez 36 sujets sains, l’édaravone administrée par voie orale ou par sonde nasogastrique avait une biodisponibilité comparable. Par conséquent, Radicava (suspension orale) peut être administré par l’intermédiaire d’une sonde gastrique chez les patients atteints de SLA sans qu’il soit nécessaire d’ajuster la posologie.

À des expositions environ 5 fois plus élevées que la dose recommandée de Radicava (injection) et de Radicava (suspension orale), l’édaravone ne provoquait pas un allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT chez les sujets masculins japonais en bonne santé. Les effets de l’édaravone sur l’allongement de l’intervalle QT n’ont pas été étudiés chez les sujets de sexe féminin ou d’autres races. Toutefois, les études cliniques ne suggèrent pas que la race ou le sexe aient un effet quelconque sur la pharmacocinétique de l’édaravone.

L’analyse primaire de l’innocuité de Radicava (suspension orale) était fondée sur une analyse intégrée de l’innocuité qui comparait les effets indésirables apparus en cours de traitement (EIAT) regroupés dans les études de phase 3 sur l’édaravone IV et l’analyse provisoire continue à 24 semaines de l’étude ouverte sur l’édaravone orale (MT-1186-A01) réalisée auprès de 185 sujets atteints de SLA. Les EIAT attribuables à la progression de la SLA ont été exclus de cette analyse (ils n’ont pas été codés en tant qu’EIAT dans l’ensemble de données IV et ils étaient difficiles à distinguer de la progression de la SLA dans l’étude ouverte). Les analyses secondaires de l’étude MT-1186-A01 comprenaient des effets attribuables à la progression de la SLA.

Lors de l’analyse provisoire à 24 semaines de l’étude sur l’édaravone orale, il restait 160 sujets (87 %), dont l’exposition moyenne était de 61 jours; 24 sujets (13 %) avaient abandonné, principalement en raison d’un retrait (8 patients), d’EIAT (7 patients) ou d’un décès (6 patients).

Dans les études sur la formulation IV, il restait 92 % des patients traités par édaravone et 88 % des patients traités par placebo à la 24^e semaine; les abandons (édaravone; placebo) étaient principalement attribuables à des effets indésirables (4 patients vs 8) ou à d’autres raisons (11 patients vs 13).

Dans l’étude sur l’édaravone orale, les EIAT les plus courants étaient les suivants : faiblesse musculaire (16 %), chute (16 %), fatigue (8 %), constipation (7 %), maux de tête (6 %), dyspnée (5 %). Au total, 60 EIAT liés au traitement ont été signalés chez 36 (20 %) patients (y compris ceux attribuables à la SLA), les plus courants étant de la fatigue, des étourdissements, des maux de tête, de la constipation, des nausées, une faiblesse musculaire et des raideurs musculosquelettiques. Au total, 24 effets indésirables graves apparus en cours de traitement (EIGAT) ont été signalés chez 21 (11 %) patients, les plus courants étant la SLA chez 3 patients, une dyspnée et une insuffisance respiratoire (2 patients pour chacune). Un total de 17 effets indésirables chez 11 patients (6 %) se sont soldés par un abandon; ces effets comprenaient notamment une insuffisance respiratoire (3 patients) et une faiblesse musculaire (2 patients). Des EIAT causant un décès ont été signalés chez 6 patients (3 %); ces effets comprenaient notamment une insuffisance respiratoire (3 patients), une pneumonie, un suicide et la SLA (1 patient pour chacun de ces effets).

Dans l’analyse intégrée de l’innocuité qui comparait les deux formulations de Radicava et le placebo, la suspension orale avait une incidence plus faible d’EIAT et d’EIAT graves, principalement en raison d’une incidence plus faible d’infections. Toutefois, il y avait une incidence plus élevée d’EIAT liés au traitement et d’EIAT causant un décès, à l’exclusion des effets indésirables liés à la progression de la SLA. La fatigue, les étourdissements, la dépression, les nausées et la diminution de l’appétit étaient des EIAT courants chez 2 % ou plus des patients, et il y avait une différence supérieure ou égale à 2 % entre les groupes. Les EIAT qui étaient liés au traitement comprenaient des étourdissements, des maux de tête, une fonction hépatique anormale et de la fatigue.

Les effets indésirables les plus courants observés pour la formulation IV du médicament comprenaient une contusion, une altération de la démarche, des maux de tête, une dermatite, de l’eczéma, une insuffisance respiratoire, des troubles respiratoires, une glycosurie et une dermatophytose. La fatigue était le seul autre effet indésirable potentiel signalé avec l’édaravone orale. Un déséquilibre a été relevé dans les cas de contusion, mais les analyses de laboratoire n’ont révélé aucun signe d’un effet sur la coagulation, et le phénomène ne s’est pas produit avec l’édaravone orale.

Une incidence plus élevée d’EIAT cutanés a été observée chez les sujets traités à l’édaravone par rapport aux sujets traités au placebo (eczéma, dermatite, éruption cutanée, érythème, prurit, urticaire, photosensibilité, éruption cutanée toxique). L’incidence accrue de multiples effets dermatologiques indésirables suggère une étiologie liée au médicament. Des effets indésirables d’hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques, ont été signalés après la mise en marché et ont été reconnus comme étant un risque potentiel important.

Compte tenu des limites d’une étude ouverte à un seul groupe et de la comparaison croisée de l’innocuité de l’édaravone orale avec des études regroupées sur l’édaravone IV, aucun signal préoccupant n’a été relevé en lien avec la suspension orale et aucune différence notable n’a été relevée entre les formulations. Le profil d’innocuité de l’édaravone orale a été inclus dans la monographie du produit. Dans l’ensemble, le profil avantages-risques-incertitudes de Radicava (suspension orale) est favorable pour l’indication recommandée.

Pour plus de détails sur Radicava, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.