Sommaire de décision réglementaire portant sur Welireg

À l’heure actuelle, il n’y a pas de traitements systémiques approuvés disponibles pour l’AR localisé associé à la maladie de VHL au Canada, ce qui met en évidence un besoin médical non comblé pour cette population.

L’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de cette présentation a été appuyée par une étude de phase 2 à groupe unique effectuée chez des patients atteints d’un adénocarcinome rénal associé à la maladie de VHL.

Welireg (belzutifan) est un inhibiteur du facteur induit par l’hypoxie 2 alpha (HIF–2α). L’étude pivot 004 était une étude continue, ouverte, multicentrique, non randomisée, à un seul groupe et interventionnelle visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de Welireg chez des patients adultes atteints de la maladie de VHL et d’au moins une tumeur d’AR mesurable, et aucune preuve de maladie métastatique. On a administré une dose de 120 mg de Welireg par voie orale une fois par jour jusqu’à ce que la toxicité liée au traitement ou que la progression de la maladie soit inacceptable.

Le principal paramètre d’efficacité a été la réponse objective confirmée (réponse complète ou réponse partielle) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST, version 1.1) fondés sur l’évaluation du Comité indépendant de révision (CIR). Dans l’étude 004 (N = 61), après une durée médiane de suivi de 94,8 semaines (21,8 mois; intervalle de 4,2, 30,1 mois), le taux de réponse objective (TRO) était de 49,2 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 36,1, 62,3). Aucun participant n’a obtenu de réponse complète. Un patient a confirmé une maladie progressive et un patient avait une maladie progressive non confirmée. On n’a pas atteint le paramètre secondaire de la durée médiane de la réponse (DR) (intervalle : 12,1 semaines et plus, 96,9 semaines et plus).

Même si le TRO est un paramètre de substitution, il est considéré comme étant une mesure directe de l’activité antitumorale d’un médicament. Le TRO peut être évalué dans le cadre d’une étude à un seul groupe et il est évalué en fonction de son ampleur et de sa durée. L’incidence des AR sur la mortalité est déterminée par une insuffisance rénale terminale secondaire à de (multiples) résections chirurgicales ou par l’apparition d’un AR métastatique. Un TRO cliniquement significatif avec une durée de réponse durable peut réduire directement ces résultats indésirables.

Dans l’étude pivot 004, 100 % des patients ont signalé des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) après une durée moyenne d’exposition de 94 semaines (intervalle de 8,4 à 130,9 semaines) avec 90 % des patients exposés pendant 18 mois ou plus. On a observé des EIT de grade ≥ 3 chez 32,8 % des patients et on a observé des EIT de grade 3, 4 et 5 chez 29,5 %, 1,6 % et 1,6 % des patients, respectivement. Les EIT les plus courants (≥ 20 %) étaient l’anémie, la fatigue, les maux de tête, les étourdissements, les nausées et la dyspnée. Il n’y a pas eu de décès dus à la toxicité du traitement. Il y a eu un cas mortel de toxicité à divers agents, qui n’était pas lié au traitement au moyen de Welireg. D’après l’évaluation combinée du CIR et du promoteur, les événements indésirables indiqués comme présentant la relation causale la plus forte avec Welireg étaient l’anémie, l’hypoxie, la fatigue, la dyspnée, les nausées et les étourdissements. On a déterminé que l’anémie et l’hypoxie étaient des événements indésirables ciblés d’intérêt particulier et elles sont incluses dans l’encadré « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit.

Il n’y avait pas de données disponibles sur les humains concernant l’effet potentiel de Welireg sur la fertilité, la grossesse ou le développement de l’embryon ou du fœtus. Cependant, selon les résultats des études sur les animaux, le belzutifan peut nuire irréversiblement à la fertilité et causer des dommages au fœtus, y compris des pertes fœtales, chez les humains. La réversibilité de l’effet sur la fertilité est inconnue. Des études in vitro ont démontré que le belzutifan induit le CYP3A4 et d’autres composés qui sont des substrats du CYP3A4 (y compris les contraceptifs hormonaux) peuvent avoir des concentrations plasmatiques et une efficacité réduites lorsqu’ils sont administrés conjointement avec le belzutifan. Compte tenu de la population de patients relativement jeunes et du potentiel d’utilisation à long terme de Welireg, le risque de toxicité embryofœtale et l’interaction avec les contraceptifs hormonaux ont été indiqués par l’intermédiaire d’un encadré « Mises en garde et précautions importantes ».

D’après les analyses du modèle pharmacocinétique physiologique, la coadministration avec les inhibiteurs de l’UGT2B17 ou du CYP2C19 devrait augmenter l’exposition plasmatique au belzutifan. On ne recommande pas d’ajuster la dose au cours de la coadministration avec des inhibiteurs de l’UGT2B17 ou du CYP2C19. Un repas riche en graisses et en calories n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition semblable à l’état stationnaire. Par conséquent, Welireg peut être pris sans égard à la nourriture.

Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Welireg (belzutifan). Après examen, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le cadre de pharmacovigilance et, le cas échéant, à faire état des mesures qui seront mises en place pour atténuer autant que possible les risques liés au produit.

Le TRO observé et la DR durable (niveau médian non atteint) sont considérés comme étant des données probantes substantielles à l’appui de l’avantage clinique chez les patients atteints d’un adénocarcinome rénal non métastatique associé à la maladie de VHL qui n’ont pas besoin d’une chirurgie immédiate. Selon les renseignements examinés, Welireg présente un profil d’innocuité acceptable et gérable en tenant compte de la population visée. En fonction du profil avantages–effets nocifs–incertitudes du produit, on recommande l’autorisation de Welireg.