Sommaire de décision réglementaire portant sur Myinfla

Des études épidémiologiques menées auprès de patients atteints d’arthrite inflammatoire ont révélé que les patients traités de façon chronique par la colchicine semblaient présenter des événements cardiovasculaires indésirables graves à une fréquence plus faible que ceux non traités par la colchicine. Par conséquent, deux essais cliniques ont été menés pour étudier la colchicine comme traitement complémentaire au traitement médical standard de la coronaropathie.

L’essai pivot COLCOT, une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, a été mené auprès de 4 745 patients pour évaluer la colchicine 0,5 mg par jour lorsqu’elle a été lancée dans les 30 jours d’un cas confirmé de syndrome coronarien aigu (SCA). On a signalé une réduction significative du risque relatif de 23 % pour le paramètre composite primaire, les événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) 5, qui comprenaient la mort cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde (IM), l’arrêt cardiaque réanimé, l’AVC et l'hospitalisation urgente pour angine nécessitant une revascularisation coronarienne (UHARCR) lorsque la colchicine a été utilisée en plus des thérapies standard. Tous les composants du paramètre composite primaire ont évolué en faveur de la colchicine. L’AVC et l’UHARCR étant les composants qui ont entraîné le résultat du paramètre composite global de façon significative.

Un autre procès final, LoDoCo2, a servi d’essai soutien. Au total, 522 patients stables atteints de coronaropathie ont été randomisés. La plupart des patients avaient des antécédents de SCA lointain, généralement plus de 24 mois après la randomisation de l’étude, tandis que les autres avaient une coronaropathie confirmée cliniquement significative au début de l’étude, selon des critères d’imagerie préétablis. Dans cette population de patients complémentaire à celle étudiée dans COLCOT, on a observé un avantage clinique similaire dans la réduction des événements athérochromatiques, avec une réduction du risque relatif statistiquement significative de 31 % pour le paramètre composite primaire, MACE 4, qui comprenait la mort cardiovasculaire, l’IM, l’AVC ischémique et la revascularisation coronarienne induite par l’ischémie. Tous les composants du paramètre composite primaire ont tendance à privilégier la colchicine. Les taux d’IM et de revascularisation coronarienne induite par l’ischémie se sont considérablement améliorés avec l’utilisation de la colchicine.

L’innocuité de la colchicine est bien connue lorsqu’elle est utilisée de façon chronique à des doses quotidiennes de 0,6 mg à 2,4 mg pour des indications non cardiaques. Les deux essais ont démontré une tolérabilité et une innocuité acceptables de la colchicine lorsqu’elle est utilisée à une dose quotidienne de 0,5 mg chez les patients atteints de coronaropathie, en plus des traitements médicaux courants, y compris les traitements à lipoprotéines de faible densité (LDL) (principalement des statines) et antithrombotiques. Les troubles gastro-intestinaux étaient les réactions indésirables les plus courantes observées avec la colchicine, mais dans l’essai pivot OLCOT, l’incidence de ces événements n’était que légèrement élevée par rapport au placebo. Des éruptions cutanées occasionnelles ont également été notées.

Les études cliniques autres que les études pivot comprenaient deux études de phase I chez des volontaires en santé. Les données portaient sur la pharmacocinétique (PC) chez l’humain, les effets alimentaires et la comparaison avec les produits de référence. Les paramètres PC généraux sont comparables avec le produit colchicine référencé. Aucun effet alimentaire important n’a été identifié, et il est recommandé de prendre Myinfla avec ou sans nourriture. Une insuffisance hépatique grave, une insuffisance rénale grave, des inhibiteurs P-gp forts et des inhibiteurs CYP3A4 forts peuvent augmenter considérablement l’exposition systémique à la colchicine. La fenêtre thérapeutique pour la colchicine est étroite, et une exposition systémique excessive augmente les réactions indésirables aux médicaments comme les symptômes gastro-intestinaux conduisant à l’épuisement du volume, le dysfonctionnement des organes multisystémiques, et la mort. Par conséquent, l’insuffisance hépatique, l’insuffisance rénale et l’utilisation concomitante d’inhibiteurs CYP3A4/P-gp sont des contre-indications, et l’information a été incluse dans la monographie de produit.

Le programme non clinique ne comportait aucune étude évaluant le produit proposé, Myinfla. La documentation et le rapport d’examen de la Food and Drug Administration de l’États-Unis (FDA) ont été consultés. Le mécanisme d’action de la colchicine est lié à la perturbation des fonctions cytosquelettiques par l’inhibition de la polymérisation de la β-tubuline en microtubules et, par conséquent, empêche l’activation, la dégranulation et la migration des neutrophiles. La colchicine peut également interférer avec l’assemblage intracellulaire du complexe inflammasome présent dans les neutrophiles et les monocytes qui régulent l’activation de l’interleukine-1β. L’activation de la caspase-1 peut être inhibée par la colchicine, qui est la composante enzymatique de l’inflammasome de pyrine 3 (NLRP3) de la famille des récepteurs du domaine d’oligomérisation 3 de liaison nucléotidique (récepteurs de type NOD). La colchicine peut augmenter le seuil d’activation de l’inflammation totale en partie en diminuant (sans éliminer) l’inflammation subclinique. Ces effets de la colchicine peuvent contribuer à l’avantage clinique de protéger contre la plaque d’athérosclérose. La section de toxicologie a été évaluée à l’aide de renseignements à jour, y compris la cancérogénicité, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et le développement.

Le profil avantages-risques-incertitude de Myinfla est considéré comme favorable à son utilisation chez les patients atteints de coronaropathie pour réduire les événements athérothrombotiques, lorsqu’elle est utilisée en plus des thérapies médicales standard, y compris les agents qui diminuent le taux de LDL et les agents antithrombotiques. Les risques et les avantages cernés pendant l’examen ont été inclus dans la monographie de produit.

Pour plus de détails sur Myinfla, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.