Sommaire de décision réglementaire portant sur Orkambi

Ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) avait pour objet l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché, conformément à l’article C.08.0004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Orkambi (lumacaftor-ivacaftor). Le SPDN a été déposé en vue d’ajouter une nouvelle concentration de lumacaftor et d’ivacaftor en granulés (75 milligrammes [mg]/94 mg) et étendre l’indication pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de 1 an à moins de 2 ans qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (gène CFTR).

La présentation a été examinée dans le cadre de l’initiative internationale de partage du travail de l’Access Consortium. Santé Canada a mené l’examen principal du module sur la qualité (module 3), la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) du Royaume-Uni a mené l’examen principal du module clinique (module 5) et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l’Australie a servi comme pair examinateur. Santé Canada a participé à l’examen du module clinique (module 5) comme pair examinateur.

Pour étayer l’indication révisée visant à inclure les enfants âgés de 1 an à moins de 2 ans atteints de fibrose kystique (FK) et homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, le promoteur a présenté un essai clinique, l’étude 122, et a procédé à une modélisation pharmacocinétique de la population afin de déterminer les doses appropriées pour cette population de patients. Les doses recommandées de granulés d’Orkambi pour les enfants âgés de 1 an à moins de 2 ans reposaient sur le poids des patients. Elles ont été définies à 75 milligrammes (mg) de lumacaftor et à 94 mg d’ivacaftor (75/94 mg) chez les patients pesant de 7 kilogrammes [kg] à moins de 9 kg; à 100/125 mg chez les patients pesant de 9 kg à moins de 14 kg; et à 150/188 mg chez les patients de 14 kg ou plus), deux fois par jour. L’exposition générale du lumacaftor et de l’ivacaftor dans cette population de patients était similaire à celle observée chez les enfants plus âgés et les adultes recevant les doses recommandées.

Il n’existe aucune preuve directe d’efficacité chez les enfants de 1 an à moins de 2 ans. Cependant, les effets pharmacodynamiques (PD) démontrés dans l’étude 122 cadraient avec ceux observés chez les enfants plus âgés et les adultes. La physiopathologie sous-jacente de la maladie est similaire, quel que soit l’âge; il était donc acceptable d’extrapoler l’efficacité chez les enfants âgés de 1 an à moins de 2 ans à partir des preuves concluantes d’efficacité démontrées chez les enfants plus âgés et les adultes présentant la même mutation dans le cadre d’études pivots antérieures et de l’exposition similaire dans cette population. Ces études ont révélé des améliorations soutenues de la fonction du canal CFTR (mesurées par la réduction des concentrations de chlorure dans la sueur), ainsi que des améliorations touchant la fonction pulmonaire, les exacerbations pulmonaires, les symptômes respiratoires et l’état nutritionnel. Bien que l’étude 122 n’ait pas été conçue pour évaluer l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de 1 an à moins de 2 ans, elle comprenait des mesures pharmacodynamiques. Des améliorations des concentrations de chlorure dans la sueur et de la fonction pancréatique ont été observées après plus de 24 semaines de traitement et cadrent avec les effets du traitement par Orkambi sur la physiopathologie sous-jacente de la maladie. Les concentrations sont revenues aux valeurs de référence à la fin de l’étude après 2 semaines sans traitement, ce qui indique que les améliorations étaient attribuables au traitement par Orkambi.

En raison du plan d’étude et de la population limitée de patients, des incertitudes étaient suscitées quant à l’ampleur du bienfait dans ce groupe d’âge. Des incertitudes planaient également quant à l’âge optimal pour l’amorce du traitement, plus particulièrement en raison de la nécessité prévue d’un traitement à long terme. La collecte de données à long terme dans un contexte de postcommercialisation devrait fournir des renseignements sur l’efficacité dans cette population de patients. Dans l’ensemble, les bienfaits d’Orkambi en tant qu’option de traitement l’emportent sur les incertitudes liées à son utilisation chez ces jeunes enfants.

Le profil d’innocuité de sécurité du traitement par Orkambi chez les enfants âgés de 1 an à moins de 2 ans cadrait avec le profil d’innocuité connu observé chez les enfants plus âgés et les adultes. Cependant, la taille limitée de la base de données sur l’innocuité liée à l’étude 122 portant sur 46 patients peut avoir empêché la détection d’événements rares ou peu fréquents. Les effets indésirables les plus fréquents étaient généralement d’intensité légère à modérée et consistaient en ce qui suit : toux, exacerbations pulmonaires infectieuses de la fibrose kystique, pyrexie, vomissements, infections des voies respiratoires supérieures, constipation, infections de l’oreille, rhinorrhée et infections à Pseudomonas, et cadrent avec ceux décrits dans la monographie du produit. L’incidence d’élévations des transaminases dans le cadre de l’étude était similaire à celle observée chez les enfants plus âgés. Dans l’ensemble, l’étude n’a pas révélé de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité, et le profil d’innocuité semble acceptable chez ces jeunes enfants. Des données supplémentaires sur l’innocuité pour cette population seront recueillies dans le cadre d’une étude de prolongation ouverte d’une durée de 96 semaines, en cours, recrutant 40 sujets ayant terminé l’étude 122.

Un plan de gestion des risques (PGR) à jour pour Orkambi a été examiné par Santé Canada, qui le juge acceptable. Les risques ont été communiqués dans la monographie du produit et continueront de faire l’objet d’une surveillance après la mise sur le marché, comme il est indiqué dans le PGR, grâce à des activités de pharmacovigilance courantes et ponctuelles.

Une nouvelle concentration de granulés (75 mg de lumacaftor/94 mg d’ivacaftor) a été proposée pour les enfants de 1 an à moins de 2 ans et pesant de 7 kg à moins de 9 kg. L’information présentée sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Orkambi 75 mg/94 mg en granulés montre que les substances et le produit pharmaceutiques peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages-méfaits-incertitudes est favorable à l’utilisation de granulés d’Orkambi pour les patients de 1 an à moins de 2 ans et pour l’indication recommandée. Par conséquent, un avis de conformité (AC) a été recommandé. Les bienfaits prévus d’Orkambi devraient l’emporter sur les risques potentiels lorsqu’il est utilisé selon les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit.

Pour plus de détails sur Orkambi, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.