Sommaire de décision réglementaire portant sur Brukinsa

L’objectif de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était de demander l’autorisation de Brukinsa (zanubrutinib) pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) ou d’un petit lymphome lymphocytaire (PLL).

Le promoteur a consenti à l’échange de renseignements entre Santé Canada et les organismes d’évaluation des technologies de la santé dans le cadre d’une voie d’examen harmonisée.

L’indication initiale proposée était pour le traitement de patients adultes atteints d’une LLC ou d’un PLL. À la suite de l’examen, l’indication de Brukinsa a été révisée pour l’harmonisation avec les autres produits et précise son utilisation pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC.

L’innocuité et l’efficacité cliniques de Brukinsa (zanubrutinib) pour l’indication proposée ont été appuyées principalement par deux études de phase 3 randomisées effectuées chez des patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC), y compris un petit nombre de patients ayant un diagnostic de petit lymphome lymphocytaire (PLL). L’étude BGB‑3111‑304 (étude SEQUOIA) était un essai randomisé multicentrique et ouvert effectué chez des patients atteints de LLC/PLL n’ayant jamais reçu de traitements qui ne présentent pas la suppression de 17p (del[17p]) et qui sont traités au moyen de Brukinsa ou de la bendamustine jumelée au rituximab (B+R) (cohorte 1). Une efficacité supplémentaire a été évaluée dans la cohorte 2 de l’étude SEQUOIA, un essai multicentrique à un seul groupe traité au moyen de la monothérapie de Brukinsa administrée chez des patients atteints de LLC/PLL n’ayant jamais été traités et présentant une mutation centrale confirmée du gène del(17p). L’étude BGB‑3111‑305 (étude ALPINE) était un essai randomisé, multicentrique et ouvert effectué chez des patients atteints de LLC/PLL récidivant ou réfractaire (R/R), y compris des patients présentant le gène del(17p), traités au moyen de Brukinsa ou de l’ibrutinib.

Dans l’étude SEQUOIA, le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par le Comité d’évaluation centrale indépendant (CEI). Les résultats ont révélé que l’administration de Brukinsa chez les patients atteints de LLC/PLL et n’ayant pas reçu de traitement antérieur réduisait de 58 % le risque de progression de la maladie ou de décès, en comparaison d’un traitement avec la B+R (ratio de risque [RR] = 0,42 [intervalle de confiance de 95 % [IC] : 0,28, 0,63]; p<0,0001). De plus, le taux de réponse global (TRG), aussi évalué par le CEI, était plus élevé pour le groupe de patients traités avec le zanubrutinib (94,6 % [IC à 95 % : 91,0, 97,1]) que pour le groupe de patients traités au moyen de la B+R (85,3 % [IC à 95 % : 80,1, 89,5]). Les résultats d’efficacité étaient similaires entre les patients de la cohorte 2, qui avaient la mutation del(17p), et ceux de la cohorte 1, qui n’avaient pas cette mutation. Après un suivi médian de 30,4 mois, le TRG évalué dans la cohorte 2 était de 90,0 % (IC à 95 % : 91,0, 97,1).

Dans l’étude ALPINE, le principal critère d’évaluation spécifié dans le protocole a été satisfait, soit le TRG évalué par le chercheur. Les résultats ont démontré une non-infériorité (valeur de p unilatérale < 0,0001) et une supériorité (valeur de p bilatérale de 0,0006) du zanubrutinib par rapport à l’ibrutinib chez les 415 premiers patients inscrits à l’étude. La réponse au traitement, comme déterminée par le CEI, a démontré la non-infériorité du zanubrutinib par rapport à l’ibrutinib, mais pas sa supériorité.

Ces deux études clés de phase III ont donné lieu à une évaluation rigoureuse de l’innocuité de Brukinsa, par rapport aux autres traitements, soit la B+R (pour les patients atteints de LLC/PLL n’ayant jamais été traités) et l’ibrutinib (pour les patients atteints de LLC/PLL récidivant ou réfractaire). Les caractéristiques des participants étaient représentatives de la population générale atteinte de LLC, comme l’âge, le sexe, la race, la région géographique, l’état de la maladie et l’état de santé général. La taille des échantillons et la durée du traitement des études étaient aussi suffisantes pour permettre l’évaluation du profil d’innocuité de Brukinsa dans la population cible de patients.

Dans l’ensemble, les profils d’innocuité des patients traités au moyen de Brukinsa dans les deux cohortes de l’étude SEQUOIA et dans l’étude ALPINE étaient conformes aux toxicités établies antérieurement associées à Brukinsa dans d’autres tumeurs malignes de cellules B. Dans l’étude SEQUOIA, le zanubrutinib présentait des taux nettement plus faibles de cytopénie (particulièrement de neutropénie) et d’événements indésirables gastrointestinaux (particulièrement les nausées et les vomissements) par rapport à la B+R, ainsi que des taux plus faibles de réactions pyrétiques, d’éruptions cutanées et de réactions liées à la perfusion. Dans l’étude ALPINE, Brukinsa a été comparée à l’inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) de première génération ibrutinib et a démontré des incidences plus faibles de diarrhée et de fibrillation ou de flutter auriculaire. Dans une analyse préspécifiée chez les 415 premiers patients inscrits, le taux de fibrillation auriculaire et de flutter auriculaire était de 2,5 % dans le groupe traité au moyen de Brukinsa comparativement à 10,1 % dans le groupe traité à l’aide de l’ibrutinib (p = 0,0014), avec une différence de taux de -7,7 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : -12,3, -3,1). De plus, les taux d’événements indésirables, d’événements indésirables graves, d’événements indésirables de grade 3 ou supérieur et d’événements indésirables entraînant l’interruption ou la modification du traitement étaient comparables au profil de toxicité de Brukinsa précédemment déclaré ainsi qu’à d’autres inhibiteurs de la BTK utilisés pour le traitement des patients atteints de LLC.

L’analyse de l’ensemble des données d’innocuité (N = 1 550 patients atteints de tumeurs malignes de cellules B) n’a pas identifié de nouveaux signaux d’innocuité pour le zanubrutinib et le profil d’innocuité global semblait cohérent dans l’ensemble des populations de patients atteints de LLC.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Brukinsa est considéré comme étant acceptable dans la population cible de patients atteints de cette maladie grave et potentiellement mortelle, comportant des événements indésirables habituellement gérables par l’utilisation de modifications de dose de Brukinsa et des soins médicaux standard. L’étiquetage approprié dans la version finale de la monographie de produit de Brukinsa, y compris les recommandations concernant la surveillance des événements indésirables et les modifications à la posologie, est nécessaire pour gérer adéquatement les risques associés au traitement au moyen de Brukinsa.

L’indication initiale proposée était pour le traitement de patients adultes atteints d’une LLC ou d’un PLL. Cependant, en raison de la rareté des cas de PLL, ces patients ne représentent qu’une faible proportion du nombre total de patients dans les essais cliniques et, d’un point de vue réglementaire, une indication particulière pour le PLL est une approche cohérente avec d’autres produits approuvés au Canada. L’étiquetage canadien pour les autres inhibiteurs de BTK, qui n’incluent pas de PLL dans les déclarations d’indication, est particulièrement pertinent. Par conséquent, l’indication de Brukinsa a été révisée pour l’harmonisation avec les autres produits et précise son utilisation pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC. Toutefois, pour s’assurer que tous les renseignements pertinents sont disponibles pour les patients et les prescripteurs, il a été jugé informatif et approprié d’inclure le nombre de patients atteints de PLL inscrits dans chacun des essais pivots dans la monographie de produit finale de Brukinsa.

Le promoteur a présenté un plan de gestion des risques (PGR) et il a été considéré comme étant acceptable par la Direction des produits de santé commercialisés. Il a été conclu que, dans l’ensemble, il n’y avait pas de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité propres à la population de patients atteints de LLC qui nécessitent une attention supplémentaire dans le PGR.

Le profil avantages‑risques de Brukinsa, fondé principalement sur les résultats des études SEQUOIA et ALPINE, est favorable et représente une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de LLC.