Sommaire de décision réglementaire portant sur Lynparza

L’objectif de ce supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était de demander une autorisation de commercialisation pour l’utilisation de Lynparza en combinaison avec l’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm).

Après examen, un avis de conformité aux conditions (AC‑C) a été recommandé et l’indication a été révisée de la manière suivante :

« Lynparza est indiqué en association avec l’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration et métastatique (CPRCm), porteurs d’une mutation germinale et/ou somatique délétère ou présumée délétère d’un gène BRCA, chez qui une chimiothérapie n’est pas indiquée sur le plan clinique. La présence d’une mutation du gène BRCA doit être confirmée avant de commencer le traitement par Lynparza. »

L’étude PROpel, une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo sur l’olaparib jumelé à l’abiratérone par rapport au placebo jumelé à l’abiratérone comme traitement de première ligne chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration et métastatique (CPRCm) a été effectuée enappui à l’indication proposée (Lynparza en association avec l’abiratérone et la prednisone ou la prednisolone pour le traitement de patients adultes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration et métastatique [CPRCm]). Le promoteur a fait référence à des études non cliniques ainsi qu’à l’étude de phase II D081DC00008 (étude 8) pour appuyer l’utilisation de la combinaison olaparib et abiratérone (ola+abi) pour les patients non sélectionnés (tous les participants) atteints d’un CPRCm dans l’étude pivot PROpel. Le principal paramètre d’efficacité était la survie sans progression radiographique (SSPr). Le principal paramètre secondaire était la survie globale (SG).

L’étude a atteint son principal objectif pour tous les participants. Cependant, comme la sous‑population de patients atteints d’un CPRCm présentant une mutation de la voie de réparation de l’ADN par recombinaison homologue [RRHm] est connue pour être particulièrement sensible à l’olaparib, il était possible que cette sous‑population de patients dirige la réponse globale à l’étude. Les analyses de sous‑groupe ont montré que les patients présentant une RRHm (rapport des risques [RR] de la SSPr avec RRHm = 0,44 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,26, 0,74] état de la RRH déterminé à l’aide de la biopsie tissulaire) étaient plus sensibles à la combinaison que les patients ne présentant pas de RRHm (RR de la SSPr sans RRHm = 0,81 [IC à 95 % : 0,62, 1,07]). Les données sur la SG pour les patients ne présentant pas de RRHm étaient soit faiblement favorables (RR = 0,87 [IC à 95 % : 0,64, 1,19]), soit défavorables (RR = 1,10 [IC à 95 % : 0,77, 1,57]) à la combinaison de médicaments selon la façon dont la présence de la RRHm a été déterminé (à l’aide de l’ADN tumoral en circulation ou de tissus provenant de la biopsie).

Une analyse a postériori du sous‑groupe présentant une RRHm a été effectuée pour examiner les données de la SSPr et de la SG pour les RRHm avec mutations BRCA avec les RRHm sans mutations BRCA. Les résultats du sous‑groupe RRHm avec mutations BRCA (N = 47 patients traités au moyen de l’ola+abi par rapport à 38 à l’aide d’un pla+abi) étaient les suivants : le RR de la SSPr = 0,23 (IC à 95 % : 0,12, 0,43) et le RR de la SG = 0,39 (IC à 95 % : 0,17, 0,87); les données de SG ne sont pas matures. Les résultats du sous‑groupe RRHm sans mutations BRCA (N = 64 patients traités au moyen de l’ola+abi par rapport à 77 à l’aide d’un pla+abi) étaient les suivants : le RR de la SSPr = 0,80 (IC à 95 % : 0,50, 1,27) et le RR de la SG = 1,30 (IC à 95 % : 0,68, 2,48); les données de SG ne sont pas matures. Ces résultats appuient fortement l’hypothèse selon laquelle la réponse globale observée dans la population globale était motivée par la sous‑population de patients RRHm avec mutations BRCA.

Les événements indésirables (EI) les plus fréquemment signalés dans le groupe traité au moyen de l’ola+abi (fréquence ≥ 5 % des patients) étaient l’anémie (45,5 %), les nausées (28,1 %), la fatigue (27,9 %), la constipation (17,3 %), la diarrhée (17,3 %) et les vomissements (13,1 %).Des événements indésirables entraînant le décès ont été signalés chez 16 patients (4,0 %) dans le groupe traité au moyen de l’ola+abi et chez 17 patients (4,3 %) dans le groupe traité à l’aide d’un pla+abi. Les EI entraînant le décès dans le groupe traité au moyen de l’ola+abi comprennent la COVID‑19 (sept patients), la pneumonie (quatre patients), l’embolie pulmonaire (un patient), la valvulopathie mitrale (un patient), l’ischémie myocardique (un patient), la mort subite (un patient), l’hématome sous‑dural (un patient), les lésions craniocervicales (un patient) et la détérioration générale de la santé physique (un patient). Aucun EI n’a été considéré comme étant lié au traitement par l’investigateur.

Les termes privilégiés pour les EI de grade 3 et 4 pour lesquels l’incidence différait de > 2 % entre les groupes de traitement étaient l’anémie (groupe traité au moyen de l’ola+abi : 15,1 %, groupe traité à l’aide d’un pla+abi : 3,3 %) et l’embolie pulmonaire (6,5 %, 1,8 %).

Des EI graves (EIG) ont été signalés chez 135 patients (33,9 %) dans le groupe traité au moyen de l’ola+abi comparativement à 107 patients (27,0 %) dans le groupe traité à l’aide d’un pla+abi. L’anémie était l’EIG le plus courant dans le groupe traité au moyen de l’ola+abi et a touché 5,8 % des patients. L’embolie pulmonaire a été signalée chez 3,3 % des patients traités au moyen de l’ola+abi; la COVID‑19 a été signalée comme étant un EIG chez 3,0 % des patients et chez 2,3 % des patients du groupe traité au moyen de l’ola+abi et du groupe traité à l’aide d’un pla+abi, respectivement.

L’incidence de la thromboembolie veineuse (TEV), y compris l’embolie pulmonaire, a été mise à jour à la monographie de produit section 7- « Mise En Garde & Précautions » et à la section 8- « Effets Indésirables/Effets indésirables observés au cours des études cliniques» afin de tenir compte du signalement de l’embolie pulmonaire observée pendant l’essai PROpel. Le profil d’innocuité obtenu à partir de l’étude PROpel pour l’olaparib en combinaison avec l’abiratérone était conforme au profil d’innocuité déclaré pour l’olaparib utilisé seul et est considéré comme étant acceptable.

Les inhibiteurs de PARP (PARP-I) se sont révélés particulièrement efficaces pour cibler les cellules cancéreuses présentant des lacunes dans les voies de réparation de l’ADN (voie de réparation de la recombinaison homologue‑RRH), particulièrement les mutations des gènes BRCA 1 et BRCA 2, et non pour cibler les cellules cancéreuses RRH de type sauvage. Même si des études non cliniques appuyaient l’hypothèse selon laquelle l’ola+abi a influé sur la croissance des cellules cancéreuses de la prostate indépendamment du statut de mutation RRH, l’hypothèse n’a pas été validée dans le contexte d’un essai clinique. La conception de l’étude PROpel ainsi que de l’étude 8 n’a pas abordé la question à savoir si les patients non-RRHm ont tiré un avantage de la combinaison ola‑abi (aucune cohorte de patients dédiée pour les patients RRHm et les patients non-RRHm).

Les résultats de l’analyse a postériori du sous‑groupe des patients RRHm-BRCA et RRHm-non BRCA ont été pris en considération au moment de réviser l’indication pour la combinaison ola+abi, bien qu’il y ait eu des limites associées à ces données, comme l’absence de stratification pour la présence de RRHm et le fait que l’étude PROpel n’a pas été conçue et n’avait pas la puissance pour évaluer l’efficacité des mutations individuelles des gènes de la RRHm. Cependant, l’efficacité de l’olaparib à cibler les cellules cancéreuses présentant des déficiences au niveau des gènes BRCA 1/2 est bien documentée.

En résumé, l’étude PROpel n’a pas été conçue pour valider l’hypothèse selon laquelle la population de patients non-RRHm incluse dans cet essai a tiré un avantage du traitement avec la combinaison ola+abi. Une analyse a postériori du sous‑groupe de patients RRHm a montré que les patients présentant une mutation du gène BRCA 1 ou 2 étaient à l’origine de la réponse à la combinaison ola+abi. Par conséquent, l’indication proposée a été modifiée afin de tenir compte de ces observations et de cibler plus précisément la population de patients qui bénéficieraient de ce traitement. L’indication recommandée exclut également les patients pour lesquels la chimiothérapie est indiquée afin de tenir compte de la population de patients inscrits à l’étude PROpel. Un AC avec conditions est recommandé, en attendant la confirmation de l’avantage clinique dans le sous‑groupe présentant des mutations du gène BRCA à partir de l’analyse d’efficacité finale de l’étude PROpel. Les analyses devraient vérifier et décrire l’avantage clinique de l’olaparib plus l’acétate d’abiratérone et de la prednisone en ce qui concerne la survie globale dans le sous‑groupe BRCA.

La réponse à l’avis d’admissibilité (AA) présenté par le promoteur et la lettre d’engagement (LE) sont jugées acceptables.