Sommaire de décision réglementaire pour Tembexa

Cette présentation de drogue nouvelle pour usage exceptionnel (PDN[UE]) visait à obtenir une autorisation de mise en marché pour Tembexa (brincidofovir) pour le traitement de la variole humaine causé par le virus de la variole chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés.

L’efficacité de Tembexa pour le traitement de la variole n’a pas été établie chez l’humain, car il est impossible de mener des essais sur le terrain adéquats et bien contrôlés, et l’induction de la variole chez l’humain pour étudier l’efficacité d’un médicament est contraire à l’éthique. Par conséquent, son efficacité pour le traitement de la variole a été établie à partir des résultats d’études animales adéquates et bien contrôlées chez les lapins néo-zélandais blancs et les souris BALB/c infectées par des orthopoxvirus autres que ceux de la variole, qui causent des maladies graves et la mortalité chez les animaux immunocompétents. Le principal paramètre d’efficacité était le taux de survie par rapport au placebo. Dans l’étude sur la variole du lapin, des lapins ont été inoculés de manière mortelle par voie intradermique avec 600 unités formant des plaques du virus de la variole du lapin, souche Utrecht; le brincidofovir a été administré par voie orale selon un schéma de 20/5/5 mg/kg (toutes les 48 heures pour trois doses), suivi d’un traitement par le brincidofovir instauré trois, quatre, cinq ou six jours après l’inoculation. Les signes cliniques de la maladie étaient évidents chez certains lapins au troisième jour après l’inoculation, mais ils étaient évidents chez tous les animaux au quatrième jour après l’inoculation. Dans l’étude sur la variole de la souris, les souris ont été inoculés de manière mortelle par voie intranasale avec 200 unités formant des plaques du virus de l’ectromélie, souche Moscou; le brincidofovir a été administré par voie orale (toutes les 48 heures pour trois doses) avec un schéma de traitement de 20/5/5 mg/kg instauré quatre, cinq, six ou sept jours après l’inoculation, ou un schéma de 10/5/5 mg/kg instauré quatre, cinq ou six jours après l’inoculation. Tous les animaux présentaient une virémie détectable quatre jours après l’inoculation. Dans les deux études, le traitement au moyen du brincidofovir a entraîné une amélioration statistiquement importante de la survie par rapport au placebo, sauf au cours de l’étude sur la variole de la souris, lorsque le schéma de 10/5/5 mg/kg a été débuté au sixième jour après l’inoculation. Cependant, les taux de survie observés dans les études sur les animaux ne permettent pas de prédire les taux de survie en pratique clinique. La dose humaine recommandée de Tembexa est associée à une plus grande exposition systémique (surface sous la courbe [SSC] et concentration maximale [C_max]) au brincidofovir et à des concentrations intracellulaires supérieures ou égales à celles du diphosphate de cidofovir (le métabolite actif) par rapport à l’exposition dans les modèles animaux ci-dessus.

On n’a pas étudié l’innocuité de Tembexa chez les patients atteints de la variole et les données cliniques sur l’innocuité du brincidofovir proviennent habituellement d’essais cliniques effectués pour la prévention du cytomégalovirus (CMV). Les données d’une étude de phase 3 randomisée et contrôlée par placebo suggèrent qu’il y a un risque accru de mortalité si le brincidofovir est utilisé pendant une durée plus longue que le schéma recommandé pour le traitement de la variole humaine (c’est-à-dire une fois par semaine pour deux doses). Dans cette étude, un total de 303 patients ont reçu du brincidofovir deux fois par semaine et 149 patients ont reçu un placebo correspondant pendant 14 semaines. La mortalité toutes causes confondues à la 24^e semaine était de 16 % dans le groupe traité au moyen du brincidofovir comparativement à 10 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

Au cours des deux premières semaines de traitement au moyen du brincidofovir pendant les essais cliniques randomisés de phase 2 et 3 contrôlés par placebo effectués chez 392 patients adultes, l’événement indésirable le plus fréquent a été un terme regroupant la diarrhée (tous grades confondus, toutes causes confondues) qui est survenu chez 40 % des patients traités au moyen du brincidofovir comparativement à 25 % des patients du groupe témoin traité à l’aide d’un placebo. Il y a 5 % des patients qui ont interrompu le traitement au moyen du brincidofovir en raison d’un terme regroupant la diarrhée comparativement à 1 % dans le groupe témoin traité à l’aide d’un placebo. Parmi les autres événements indésirables gastro-intestinaux (GI), il y a les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales. En fonction de ces données, on devrait surveiller les patients pour détecter les événements indésirables GI, y compris la diarrhée et la déshydratation, et, si nécessaire, on ne devrait pas administrer la deuxième et dernière dose de Tembexa.

Dans les études cliniques effectuées au moyen du brincidofovir, on a observé des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALT), de l’aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubine totale; il y a eu des augmentations concomitantes de l’ALT et de la bilirubine. Des effets indésirables hépatobiliaires graves, notamment une hyperbilirubinémie, une hépatite aiguë, une stéatose hépatique et une maladie veino‑occlusive hépatique, ont été signalés chez moins de 1 % des patients. Au cours des deux premières semaines de traitement au moyen du brincidofovir dans le cadre d’essais cliniques randomisés et contrôlés par placebo de phase 2 et 3 chez 392 patients adultes, des hausses d’ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 7 % des patients et des hausses de la bilirubine > 2 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 2 % des patients. Ces hausses des résultats hépatiques des analyses de laboratoire étaient généralement réversibles et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement par le brincidofovir. Sur la base de ces données, les analyses de laboratoire de la fonction hépatique devraient être effectuées chez tous les patients avant le début de Tembexa et pendant la réception de Tembexa, selon les besoins cliniques; les patients qui obtiennent des résultats hépatiques anormaux d’analyses de laboratoire pendant le traitement au moyen de Tembexa devraient être surveillés pour détecter l’apparition d’une lésion hépatique plus grave; l’arrêt de Tembexa devrait être envisagé si les niveaux d’ALT restent persistants > 10 fois la limite supérieure de la normale et on ne devrait pas administrer la deuxième et dernière dose de Tembexa le huitième jour si l’élévation de l’ALT est accompagnée de signes cliniques et de symptômes d’inflammation du foie ou d’augmentation de la bilirubine directe, de la phosphatase alcaline ou du rapport international normalisé (RIN).

Chez 23 patients pédiatriques âgés de sept mois à 17 ans participant à un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo, les réactions indésirables et les anomalies de laboratoire observées avec le traitement au moyen du brincidofovir étaient semblables à celles observées chez les adultes. Par ailleurs, 166 autres enfants de trois mois à 18 ans ont reçu du brincidofovir dans le cadre d’études non contrôlées et d’un accès élargi. Compte tenu des effets possibles de l’immaturité physiologique sur la pharmacocinétique de Tembexa et parce que l’innocuité n’a pas été établie chez les nouveau-nés, la prudence est de mise pour l’utilisation de Tembexa chez cette population. Il est recommandé de surveiller les événements indésirables, en particulier les hausses de la bilirubine.

Les études non cliniques effectuées avec le brincidofovir ont cerné un risque de carcinogénicité, d’infertilité masculine et de tératogénicité. Les tests de grossesse chez les femmes en âge de procréer devraient être effectués avant le début du traitement au moyen de Tembexa et le médicament ne devrait pas être administré aux femmes enceintes, les femmes qui pensent être enceintes ou les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception pendant le traitement avec Tembexa et pendant au moins deux mois après l’administration de la dernière dose. Si possible, d’autres traitements doivent être utilisés. Il faudrait conseiller aux hommes aptes à se reproduire ayant des partenaires de sexe féminin aptes à procréer d’utiliser des préservatifs pendant le traitement par Tembexa et pendant au moins quatre mois après la dernière dose.

Les risques indiqués associés à Tembexa ont été communiqués dans la monographie de produit approuvée, de même que les recommandations d’atténuation des risques et ils continueront de faire l’objet d’une surveillance après la mise en marché, comme indiqué dans le plan de gestion des risques.

Dans l’ensemble, d’après les données sur l’efficacité et l’innocuité présentées dans la présente PDNUE, on considère que le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Tembexa est favorable pour le traitement de la variole humaine chez les patients adultes et pédiatriques, y compris les nouveau-nés, dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Toutefois, l’innocuité et l’efficacité de Tembexa n’ont pas été établies pour le traitement de maladies autres que la variole humaine.

Pour plus de détails sur Tembexa, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.