Sommaire de décision réglementaire portant sur Truqap

L’objectif de cette présentation de drogue nouvelle (PDN) était d’obtenir une autorisation de commercialisation pour Truqap (capivasertib), un inhibiteur oral de la sérine/thréonine kinase AKT. Le promoteur, AstraZeneca Canada Inc., a proposé que Truqap, en association avec le fulvestrant, soit indiqué pour le traitement d’adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux (RH) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif (défini par un score de 0 ou de 1+ à l’IHC ou un score de 2+ à l’IHC jumelé à un résultat négatif à l’ISH), après la progression ou une récidive de la maladie pendant ou après l’administration d’une hormonothérapie. Après examen, Truqap (comprimés de capivasertib), en association avec le fulvestrant, est indiqué pour le traitement des femmes adultes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux (RH) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif présentant une ou plusieurs altérations dans les gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN, après la progression de la maladie pendant au moins une hormonothérapie dans le cas d’un cancer métastatique, ou une récidive pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de ce traitement.

Pour cette présentation, l’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de Truqap repose sur les résultats d’une étude de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo, CAPItello-291, qui comparait Truqap en association avec le fulvestrant à un traitement par placebo en association avec le fulvestrant chez des femmes adultes (ménopausées ou non) et des hommes adultes atteints d’un cancer du sein localement avancé (inopérable) ou métastatique à RH positifs et HER2 négatif après la progression ou une récidive de la maladie pendant ou après l’administration d’un traitement par un inhibiteur de l’aromatase (IA).

Le cancer du sein avancé est une maladie grave et mortelle. Malgré une amélioration considérable des taux de survie au cancer du sein constatée au cours des dernières décennies, le cancer du sein demeure incurable lorsqu’il devient métastatique et le cancer du sein avancé représente la principale cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde. Les options de traitement sont palliatives et le développement d’une résistance au traitement est fréquente. Le recours à de nouveaux traitements demeure nécessaire pour répondre aux besoins de cette population.

Les données probantes appuyant l’autorisation de commercialisation de Truqap proviennent de l’étude CAPItello-291, une étude internationale multicentrique de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo, menée auprès de femmes (ménopausées ou non) et d’hommes atteints d’un cancer du sein avancé à RH positifs et HER2 négatif après la progression de la maladie suivant l’administration d’un traitement par un inhibiteur de l’aromatase (IA). Un total de 708 patients ont été répartis aléatoirement en groupes pour recevoir soit 400 mg de capivasertib deux fois par jour et 500 mg de fulvestrant (355 patients), soit le placebo et le fulvestrant (353 patients). La survie sans progression (SSP) était le paramètre principal d’évaluation de l’efficacité dans cette étude. Elle était mesurée deux fois : dans la population globale et dans la population de patients porteurs de gènes altérés (patients dont les tumeurs présentaient une altération des gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN). Au total, 40,8 % des patients (n = 289) avaient des tumeurs présentant une altération des gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN. Parmi les patients non porteurs de gènes altérés (419 patients; 59,2 %), 44,2 % avaient obtenu la confirmation de l’absence d’altération et 15 % étaient des cas considérés « inconnus ».

L’étude CAPItello-291 a atteint ses paramètres co-principaux en démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP pour le traitement par le capivasertib et le fulvestrant, lorsque comparé au traitement par le placebo et le fulvestrant. Dans la population globale, une réduction de 40 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée, favorisant le traitement par le capivasertib et le fulvestrant (rapport des risques [RR] : 0,60; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,51 – 0,71; p < 0,001). La SSP médiane était prolongée de 7,2 mois pour le groupe capivasertib + fulvestrant, comparativement à 3,6 mois pour le groupe placebo + fulvestrant. Dans la population de patients porteurs de gènes altérés, les résultats étaient plus marqués : une réduction d’environ 50 % du risque de progression de la maladie ou de décès (RR : 0,50; IC à 95 % : 0,38 – 0,65; p < 0,001). La SSP médiane était prolongée de 4,2 mois à 7,3 mois pour le groupe capivasertib + fulvestrant, comparativement à 3,1 mois pour le groupe placebo + fulvestrant. Fait important, les résultats se sont avérés moins robustes pour la population de patients chez qui l’absence de gènes altérés était connue, avec une réduction de seulement 21 % du risque de progression de la maladie qui favorisait l’association capivasertib + fulvestrant (RR : 0,79; CI à 95 % : 0,61 – 1,02). La SSP médiane était prolongée de 5,3 mois pour le groupe capivasertib + fulvestrant, comparativement à 3,7 mois pour le groupe placebo + fulvestrant. Une évaluation exploratoire de la SSP par un examen central indépendant à l’insu (ECII) dans la population de patients dont l’absence de gènes altérés était connue a aussi corroboré ses résultats avec une SSP de 3,9 mois pour le groupe capivasertib + fulvestrant, comparativement à 3,7 mois pour le groupe placebo + fulvestrant (RR : 0,81; IC à 95 % : 0,61 – 1,06). Cette faible augmentation de la SSP n’était pas considérée comme cliniquement significative. Globalement, l’efficacité observée dans la population en intention de traiter semble principalement attribuable aux résultats obtenus par les patients porteurs de gènes altérés.

Les bienfaits notés sur la SSP, évaluée comme co-paramètres principaux, étaient généralement constants dans les analyses de sensibilité et de soutien planifiées, ce qui indique une robustesse des résultats, y compris pour 71 % des patients qui avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6. Les données de survie globale (SG) atteignaient seulement une maturité de 30 % lors de la première date limite de la collecte de données dans la population de patients porteurs de gènes altérés. Néanmoins, les données ne suggéraient pas d’effets négatifs du traitement capivasertib + fulvestrant sur la SG, lorsque comparé au traitement placebo + fulvestrant, tant dans la population globale que dans la population de patients porteurs de gènes altérés.

Le profil d’innocuité de Truqap reposait principalement sur l’étude pivot CAPItello-291, menée auprès de 705 patients (355 patients ayant reçu le traitement capivasertib + fulvestrant et 350 patients ayant reçu le placebo + fulvestrant). Les données des sous-groupes « gènes altérés » et « gènes non altérés » ont été combinées afin d’obtenir une évaluation d’innocuité plus solide pour Truqap et parce qu’aucune différence significative n’avait été observée entre ces deux populations. L’administration de capivasertib en association avec le fulvestrant a démontré une toxicité accrue par rapport à l’administration seule de fulvestrant, considérant les événements indésirables de tous grades (96,6 %), les événements indésirables liés au traitement (88,2 %), les événements indésirables de grade 4 (37,4 %) et les événements indésirables menant à des modifications de doses (44,5 %); tous rapportés à une fréquence accrue pour le groupe capivasertib + fulvestrant. Les événements indésirables étaient considérés comme gérables par une surveillance clinique et un traitement de soutien ou une intervention appropriée, y compris l’interruption (38,9 %), la réduction (19,7 %) ou l’arrêt de la dose (13 %).

Les réactions indésirables fréquentes (>2 %, termes groupés) rapportées dans le groupe capivasertib + fulvestrant (vs le groupe placebo + fulvestrant) incluaient : la diarrhée (67,3 % vs 13,1 %), des réactions cutanées (46,5 % vs 10,9 %), les nausées (27,3 % vs 10,6 %), la fatigue (22 % vs 13,4 %), la stomatite (16,3 % vs 3,1 %), les vomissements (15,8 % vs 2,6 %), l’hyperglycémie (16,9 % vs 4,0 %), la diminution de l’appétit (10,7 % vs 2,3 %), la dysgueusie (5,6 % vs 0,9 %), la pyrexie (5,6 % vs 0,3 %), les céphalées (5,4 % vs 3,1 %), la sécheresse buccale (4,2 % vs 1,4 %), l’anémie (3,9 % vs 2,0 %), une hausse de la créatininémie (2,5 % vs 0 %), la dyspepsie (2,5 % vs 1,1 %), l’hypokaliémie (2,3 % vs 0 %) et l’infection des voies urinaires (2 % vs 0,6 %). Les réactions cutanées graves figuraient parmi les autres réactions indésirables importantes, comme l’érythème polymorphe (1,7 %), l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (0,8 %), le syndrome d’hypersensibilité avec éosinophilie et symptômes généralisés (syndrome DRESS; 0,3%), l’acidocétose diabétique (0,3 %) ou de l’hyperglycémie grave (2,3 %), ainsi qu’une diarrhée grave (9,3 %) associée à une déshydratation et à une lésion rénale aiguë (1,1 %). Les réactions indésirables graves étaient plus fréquemment rapportées dans le groupe capivasertib + fulvestrant que dans l’autre groupe (6,2 % vs 1,1 %).

L’hyperglycémie, les réactions indésirables cutanées et la diarrhée sont indiquées dans les mises en garde et précautions importantes comprises de la monographie de produit et des recommandations concernant la surveillance et la prise en charge de ces réactions sont aussi formulées. Quatre patients sont décédés durant le traitement capivasertib + fulvestrant pour des raisons autres que la maladie sous-jacente : en raison d’une septicémie, d’une pneumonie par aspiration, d’une hémorragie cérébrale et d’un infarctus aigu du myocarde. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Truqap est jugé acceptable dans les circonstances d’une maladie grave et mortelle.

Les données demeurent toutefois limitées. On a constaté que les bienfaits observés dans la population globale étaient surtout attribuables aux résultats obtenus par la population de patients porteurs de gènes altérés et que l’ampleur de l’amélioration observée de la SSP dans ce sous-groupe n’était pas considérée comme suffisamment importante compte tenu des effets toxiques considérables additionnels liés au traitement par le capivasertib, comparativement au traitement par le fulvestrant administré seul. Tout compte fait, l’analyse des risques et des avantages du médicament dans la population globale n’est pas favorable et l’indication se limite seulement à la population de patients porteurs de gènes altérés (gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN). De plus, les données disponibles sont limitées pour appuyer l’efficacité et l’innocuité du capivasertib chez les hommes, comme ils étaient peu nombreux à participer à l’étude CAPItello-291 (n = 7). Bien que les données soient limitées pour tirer des conclusions, les durées de SSP obtenues chez les hommes traités à l’aide du capivasertib étaient courtes (moyenne de 2,1 mois), comparativement aux durées obtenues par ceux qui recevaient la monothérapie par fulvestrant (moyenne de 12,9 mois). Ce constat, pris en compte avec les différences biologiques hormonales entre les femmes et les hommes atteints du cancer du sein, laisse entrevoir beaucoup d’incertitude quant à l’efficacité du capivasertib chez les hommes. Même si aucune différence hommes-femmes n’est prévue pour l’innocuité de Truqap, la toxicité accrue connue liée à l’administration du capivasertib, en comparaison à l’administration du fulvestrant seul, mène à une analyse des risques et des avantages de Truqap non favorable pour les hommes à l’heure actuelle.

Le promoteur considérait que la prise d’aliments n’avait pas d’effets cliniquement significatifs sur l’exposition au capivasertib et il est suggéré dans la monographie de produit (MP) que les comprimés peuvent être administrés avec ou sans aliments. Le capivasertib s’est révélé tératogène dans les études réalisées sur des animaux. On ne sait pas si le capivasertib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Ainsi, la monographie de produit contient une mise en garde à cet effet. La présence d’un risque de prolongement de l’intervalle QT corrigé demeure incertaine chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique modérée ou grave, ce qui pourrait augmenter la concentration plasmatique du capivasertib. Le capivasertib n’a pas eu d’effet mutagène in vitro, mais a révélé un potentiel génotoxique selon un mode d’action aneugénique. Le potentiel cancérogène du capivasertib n’a pas été évalué. Des évaluations cliniques supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les effets potentiels du capivasertib sur les substrats du CYP1A2 et du CYP2B6 et les effets des inhibiteurs de la gp-P sur l’exposition au capivasertib. Selon l’analyse pharmacodynamique de la population, aucune modification de dose n’est justifiée pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, d’insuffisance hépatique légère ou dans le cas d’administration concomitante d’agents réducteurs de l’acidité gastrique ou d’inhibiteurs légers du CYP3A4. Toutefois, des études cliniques spécialisées sont nécessaires pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité du capivasertib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave. 

Le promoteur a présenté un plan de gestion des risques (PGR) pour Truqap (capivasertib) à Santé Canada. Le PGR est conçu de manière à décrire les enjeux connus et potentiels en matière d’innocuité, à présenter le schéma de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable.

Tout compte fait, les données probantes sont substantielles pour démontrer un profil avantages-risques favorable pour le capivasertib, en association avec le fulvestrant, pour le traitement des femmes adultes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique à récepteurs hormonaux (RH) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif présentant une ou plusieurs altérations dans les gènes PIK3CA, AKT1 ou PTEN, après la progression de la maladie pendant au moins une hormonothérapie dans le cas d’un cancer métastatique, ou une récidive pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de ce traitement. Selon les renseignements examinés, Truqap présente un profil d’innocuité acceptable et gérable lorsque l’on tient compte de la population visée. Compte tenu du profil avantages-risques-incertitudes du produit, il est recommandé que Truqap soit autorisé.

Pour plus de détails sur Truqap, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.