Sommaire de décision réglementaire portant sur Constella

Le présent supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) avait pour objet d’obtenir une autorisation de commercialisation, conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Constella, déposé par Abbvie Corporation. Le présent supplément a été déposé pour (i) ajouter une nouvelle indication pédiatrique pour le traitement de la constipation fonctionnelle (CF) chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, (ii) modifier la fourchette existante d’âge contre-indiqué de moins de 6 ans à moins de 2 ans, et (iii) mettre à jour la monographie de produit de Constella avec de nouvelles données sur l’innocuité et l’efficacité d’une étude de phase IIIb chez des patients adultes atteints du syndrome du côlon irritable avec constipation (SCI-C), en mettant l’accent sur l’amélioration des symptômes abdominaux. Après l’examen de l’ensemble de données soumis, Santé Canada a autorisé Constella pour la nouvelle indication pédiatrique telle qu’elle a été déposée et a conservé la fourchette existante d’âge contre-indiqué de moins de 6 ans. Au cours de l’examen, le promoteur a retiré l’étude de phase IIIb en raison de données manquantes sur l’efficacité, qui seront déposées à une date ultérieure.

L’indication proposée a été étayée par des données sur l’efficacité et l’innocuité d’un essai clinique de phase III randomisé, à double insu et contrôlé par placebo (LIN-MD-64). Dans cette étude, on a administré une fois par jour soit Constella à 72 µg, soit un placebo pendant 12 semaines dans un rapport de 1:1 chez 328 sujets pédiatriques âgés de 6 à 17 ans qui respectaient les critères modifiés de Rome III pour la CF. Les critères de Rome III définissent la CF chez les enfants et les adolescents (de 4 à 17 ans) comme la présentation de deux ou plus des symptômes suivants, et l’insuffisance de critères pour un diagnostic de syndrome du côlon irritable (SCI), au moins une fois par semaine pendant au moins deux mois avant le diagnostic : deux défécations ou moins par semaine, au moins un épisode d’incontinence fécale par semaine, antécédents de posture rétentive ou de rétention excessive et volontaire des selles, antécédents de défécation douloureuse ou de selles dures, présence d’une grande masse fécale dans le rectum, et antécédents de selles de grand diamètre qui peuvent obstruer les toilettes. L’étude a été menée dans 140 sites des États-Unis, du Canada, de l’Europe et du Moyen-Orient. Le paramètre principal d’efficacité était le changement par rapport aux données de référence à la semaine 12 dans le taux de fréquence des défécations spontanées (DS) (DS/semaine). Les signes et les symptômes de la CF signalés par les patients ont été recueillis à l’aide d’un journal électronique, appelé journal des symptômes pédiatriques de la CF.

Les résultats ont montré que le paramètre principal d’efficacité a été atteint. Constella a entraîné une augmentation considérable sur le plan statistique du taux de fréquence des DS à la semaine 12 par rapport aux données de référence. La différence des moindres carrés moyens entre Constella et le placebo était de 1 170 DS/semaine (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,651-1,689; p < 0,0001). L’observabilité directe de la fréquence des DS a été validée par l’analyse des méthodes d’administration de l’évaluation des résultats cliniques (autodéclarée et déclarée par le soignant), et a généré des résultats d’efficacité uniformes dans les deux approches. Le résultat principal a été corroboré par les résultats des paramètres exploratoires, y compris la diminution de l’utilisation de médicaments de secours chez les sujets traités par Constella comparativement au placebo. De plus, la fréquence moyenne des DS dans le groupe Constella a dépassé le seuil des critères de Rome de 3, qui n’a pas été atteint par le groupe placebo. Dans l’ensemble, les principaux changements en matière d’efficacité ont été jugés cliniquement significatifs. Le paramètre d’efficacité secondaire contrôlé par multiplicité, soit le changement de la consistance des selles à la semaine 12 par rapport aux données de référence, a connu une amélioration sur le plan statistique, mais pas sur le plan clinique suivant le traitement par Constella par rapport au placebo. La différence des moindres carrés moyens entre les deux groupes était de 0,423 (IC à 95 %, 0,208-0,638; p = 0,0001).

L’innocuité de Constella dans la population proposée a été caractérisée par des données obtenues à partir de l’étude pivot de phase III (LIN-MD-64) ainsi que celles d’une étude de phase II de 4 semaines contrôlée par placebo, randomisée et à double insu (LIN-MD-62). L’innocuité à long terme de Constella (72 µg et 145 µg) a été évaluée à partir de données provisoires tirées d’une étude de prolongation ouverte de 24 semaines (LIN-MD-66). Dans cette étude, 181 sujets ont reçu Constella à 72 μg et 145 μg pendant une période ouverte d’au moins 24 semaines de traitement. Toutes les doses de Constella ont été bien tolérées chez les sujets dans tous les groupes d’âge, et le profil d’innocuité concordait avec celui des études antérieures de Constella chez les adultes atteints de constipation idiopathique chronique (CIC). Il n’y a eu aucun décès. Dans l’étude de phase III, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus fréquemment signalés chez (> 1 % des sujets) traités par Constella étaient la diarrhée (4,3 % pour Constella contre 1,8 % pour le placebo) et les nausées (1,2 % pour Constella contre 0 % pour le placebo). De plus, parmi ces événements indésirables apparus en cours de traitements, on a signalé de l’inconfort abdominal chez un patient et de la déshydratation chez un autre patient (0,6 %) tous deux traités par Constella, tandis qu’aucun n’a été rapporté dans le groupe placebo. La plupart des cas de diarrhée étaient de faible gravité. L’un des sujets du groupe de traitement par Constella à 72 µg a connu un événement indésirable grave lié au traitement, à savoir une diarrhée grave accompagnée de déshydratation qui a entraîné son hospitalisation et l’interruption permanente du traitement par Constella.

Le supplément actuel a également été déposé pour appuyer une modification de l’âge pédiatrique contre-indiqué pour Constella. Constella est actuellement contre-indiqué chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans. Le promoteur a proposé de modifier l’âge contre-indiqué de moins de 6 ans à moins de 2 ans. La contre-indication a été initialement incluse en fonction d’études toxicologiques non cliniques montrant la mortalité chez des souris juvéniles exposées au linaclotide. La modification proposée à l’âge contre-indiqué a été appuyée par des études toxicologiques non cliniques et une étude sur l’expression génique. Les études non cliniques chez les souris nouvellement présentées ont révélé que la mortalité associée au linaclotide chez les souris néonatales (ce qui correspond à l’âge humain d’environ 0 à 28 jours) était attribuable à une déshydratation rapide et grave causée par des déplacements importants de fluides dans la lumière intestinale en raison de l’agonisme des récepteurs de la guanylate cyclase C (GC-C). Les études non cliniques ont également montré que chez les souris juvéniles plus âgées (ce qui correspond à l’âge humain d’environ > 23 mois) le traitement au linaclotide n’a pas causé de mortalité, encore que la diarrhée demeurait un événement indésirable lié au traitement. Le promoteur a également déposé une étude sur l’expression génique, qui a évalué l’expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm) de la GC-C dans des spécimens duodénaux et coliques pédiatriques (< 18 ans). Cette étude n’a révélé aucune différence significative dans l’expression de l’ARNm de la GC-C en fonction de l’âge (6 mois à < 18 ans) ou du poids dans des échantillons de tissus humains duodénaux ou coliques. Cette étude a cependant porté sur l’expression de l’ARNm et n’a pas informé sur l’expression, la localisation et la fonction des protéines GC-C dans l’épithélium duodénal et colique, limitant ainsi la pertinence clinique des résultats.

Les données cliniques étaient insuffisantes pour appuyer le changement proposé. La base de données sur les essais cliniques du promoteur portait sur des sujets de 6 ans et plus. Les résultats préliminaires d’un seul essai clinique (LIN-MD-67) ont été présentés. L’essai évaluait l’innocuité du linaclotide chez les sujets pédiatriques plus jeunes, âgés de 2 à 5 ans. Dans cette étude, seulement 8 sujets ont reçu la dose commercialisée proposée de linaclotide. Cette taille d’échantillon est insuffisante. Les données soumises suivant la mise en marché sont limitées en raison de la petite taille des échantillons, de rapports incomplets et de leur faible généralisabilité, ce qui a eu pour effet de miner la fiabilité des données d’innocuité. Les enfants sont exposés à des risques plus élevés de déshydratation grave en raison de facteurs tels qu’une surface corporelle et des besoins métaboliques plus élevés, ce qui entraîne une augmentation des pertes sensibles et insensibles, des besoins en fluides plus élevés et l’incapacité de communiquer la soif ou de s’hydrater lorsqu’ils en ont besoin. Dans l’ensemble, l’incertitude et l’inquiétude règnent quant à la diminution de l’âge contre-indiqué à moins de 2 ans sans données cliniques pour étayer l’innocuité dans cette population. Santé Canada n’envisagera de modifier la fourchette d’âge contre-indiqué qu’après avoir reçu et examiné suffisamment de données issues d’essais cliniques dans ce groupe d’âge.

Un plan de gestion des risques (PGR) actualisé pour Constella a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable. Les risques ont été communiqués dans la monographie de produit approuvée et continueront d’être surveillés suivant la mise en marché, conformément au plan de gestion des risques, avec des activités de pharmacovigilance courantes.

L’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables.

Dans l’ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Constella (72 µg une fois par jour) a été jugé favorable pour l’indication et la contre-indication approuvées lorsqu’il est utilisé dans les conditions d’utilisation recommandées dans la monographie de produit approuvée. Un avis de conformité (AC) a donc été recommandé.

Pour plus de détails sur Constella, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.